异常凝血酶原与甲胎蛋白联合检测原发性肝癌的价值
原发性肝癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均较高。根据统计数据，全球每年新发病例一半以上来源于中国，2020年中国新发病例数约41万，死亡39.1万人，在我国所有癌症发病率中位列第五，而死亡率位于第二位[1]。原发性肝癌起病较隐匿、症状不典型，确诊主要是靠影像学和肝组织病理活检等方法。其早期影像学特征及体征表现不明显，其中70%以上的患者发现时已是晚期，5年生存率仅为12%左右。
肝癌在不同人群中的发病率
肝癌死亡率高与早期诊断率低密切相关，早期肝癌若及时进行规范治疗，5年以上存活率可达到70%以上，但早期肝癌者诊出率不到30%。肝癌的早期诊断，是临床诊疗和预后的关键，是提高患者生活质量的关键一步。
血清肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）
检测肝癌的局限性
血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用的指标，但AFP增高不一定就是患了肝癌，肝硬化、生殖细胞瘤患者或者孕妇AFP也会升高。还有30%的肝癌患者AFP是正常的，研究表明其诊断HCC的灵敏度不到60%[2]，特异性和灵敏度都不够理想。为了提高HCC诊断的灵敏度和特异度，需要更好的指标来提高HCC的检出率。日益增多的研究表明，异常凝血酶原（PIVKA-II）在肝癌患者中升高，具有较高的诊断特异性。被认为是原发性肝癌特异性较强的肿瘤标志物[3]。
推荐异常凝血酶原用于肝癌检测
相关指南
日本肝癌学会已将PIVKA-II列入肝癌诊疗规范中，推荐用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊断。国内最新版的慢性乙型肝炎防治指南(2019更新版)也将PIVKA-II列为肝细胞癌的重要诊断指标，与AFP互为补充[4]。《原发性肝癌诊疗规范》(2022年版)[5]、《亚太肝病学会》均将PIVKA-II列入指南，对于AFP阴性人群，推荐PIVKA-II等指标作为肝癌早期诊断标志物。
PIVKA-II与肝癌的相关性
正常人群中PIVKA-II含量很低，但在肝病或者肝细胞恶性肿瘤患者体内即使不存在维生素K缺乏也会导致PIVKA-II升高。除HCC之外肝病患者血清PIVKA-II水平轻度升高，但HCC患者血清PIVKA-II水平显著升高；HCC患者血清中PIVKA-II阳性率为55%，AFP与PIVKA-II产生和来源途径及其含量相对独立，两指标无相关性，在诊断原发性肝癌中，两者互为补充。
PIVKA-II在不同人群中的浓度[6]
PIVKA-II与AFP在肝癌中的临床
应用对比
在部分方面PIVKA-II对HCC的诊断优于AFP，将两者联合检测可提高诊出率，尤其是在AFP阴性的患者中，有良好的提示。PIVKA-II优势具体表现在：
1. 肝癌的早期筛查与辅助诊断
在肝癌确诊前6～18个月，PIVKA-II显示出比AFP更高的灵敏度。将PIVKA-II与AFP结合使用可将灵敏度、准确度和NPV分别提高至67%、90%和85%，并保持100%的特异度[7]。
2. 中晚期肝细胞癌预后及诊断评估
PIVKA-II在中晚期肝细胞癌(HCC)患者血清中表达显著上升，与AFP联合检测可提高阳性检出率。并且PIVKA-II与多种不良临床病理特征及预后密切相关，可作为评估中晚期HCC患者预后的潜在生物标志物[8]。
3. 对手术疗效的监测
PIVKA-II血清半衰期约40~72小时，比AFP短3~5天[9]，术后体内PIVKA-II含量降低速度较AFP快，能更及时反映HCC的疗效。
4. 对HCC复发的监测
术后连续监测PIVKA-Ⅱ有助于诊断肿瘤的复发[10]。PIVKA-II水平降低并维持低水平者HCC复发风险显著降低，在肝癌复发时体内含量升高较AFP快速，其对于HCC术后复发的预测价值显著高于AFP。
PIVKA-Ⅱ与AFP对HCC术后复发的监测
5. 与肿瘤最大径相关性
血清PIVKA-II水平与肿瘤最大径呈正相关，而AFP水平与肿瘤最大径无明显相关性，其有助于临床上判断肿瘤的大小及癌细胞的活性。
PIVKA-II与AFP诊断HCC的ROC曲线下面积对比
对异常凝血酶原在肝癌中的应用的各项研究数据分析中，一项包含38篇论文共11124例(HCC5298例，对照组5826例)患者资料的分析表明，PIVKA-II诊断HCC的灵敏度和特异度分别为0.66和0.88[11]。另一项研究比较了318例(HCC107例，慢性肝病或肝硬化140例，健康志愿者71)中国人血清样本中甲胎蛋白和PIVKA-II对HCC的诊断价值，经ROC曲线分析知，AFP和PIVKA-II联合检测的ROC-AUC(0.946)>单独检测PIVKA-II的ROC-AUC(0.914)>单独检测AFP的ROC-AUC(0.816).
如表1所示，AFP和PIVKA-II联合检测可提高单独使用PIVKA-II和AFP诊断HCC的灵敏度，并有较大的ROC曲线下面积。
血清PIVKA-II与AFP在HCC诊断中的ROC曲线
PIVKA-II与AFP联合检测，
提高检出率
PIVKA-II在诊断原发性肝癌的敏感性和特异性优于AFP，并且相比单项诊断方法，PIVKA-II与AFP均阳性时的特异性为95%，PIVKA-II阳性或AFP阳性时的敏感度为92%，均高于单独诊断的敏感度(75%，82%)和特异性(71.5%，78.7%)[12]。临床上也有部分肝癌患者，AFP异常升高明显而PIVKA-II水平一直处于参考区间内，这充分说明了联合检测对提高检出率的重要性。
表1.PIVKA-II与AFP单独及联合检测对肝癌的
诊断效率
血清PIVKA-II与AFP单独及联合检测诊断
HCC的ROC曲线[11]
