全血细胞减少，竟然是因为缺少这个元素

表1：病人的血常规检测结果

病人8个月前的血细胞计数检查结果正常，且血清蛋白电泳结果也正常。乳酸脱氢酶、铁蛋白、叶酸、维生素B12、促甲状腺激素水平等检查也未见异常。腹部CT平扫提示无淋巴结肿大、无肿块或肝脾肿大。外周血涂片可见少量假佩尔格-赫氏细胞和极少量的泪珠细胞。行骨髓穿刺组织病理学检查，结果提示正常细胞基质伴红细胞生成障碍，出现空泡化和异常增多的未成熟红细胞（见图A）；出现核左移的成熟粒细胞和空泡化的未成熟粒细胞，以及环状铁粒细胞（见图B）。骨髓细胞遗传学检查未见异常。

A

B

图：病人骨髓抽出物的组织病理学检查（A：瑞氏·吉姆萨染色；B：普鲁士蓝铁染色，原始放大×1000）。

诊断：继发于铜元素缺乏的全血细胞减少症。

A. 检查血清微量元素，包括铁、铜、锌等的含量。

在本病例中，诊断的关键是病人有胃旁路手术（RYGB）史，这可以导致包括铜元素在内的微量元素缺乏症的发生。微量元素缺乏是导致骨髓发育不良的可逆性病因，当病人出现全细胞减少症或疑似骨髓增生异常综合征（MDS）时，须排除其存在的可能性。而且，在针对腹腔疾病的评估时，微量元素的测定应在血清学和内镜检查之前进行。该病人血清铁和锌元素检测正常，但血清铜元素水平低于5μg/dl（正常范围70-175）。在无症状的铜元素缺乏所致的全血细胞减少的病例中，应在输血或促红细胞生成素治疗前补充铜元素。

正常人平均每天可摄入1到1.6mg/d的铜元素，可满足每日0.9mg/d的人体需求量。因此，在无吸收障碍的病人中，铜元素缺乏症很少出现。然而，RYGB手术或其他的减肥手术，如部分胃切除术，是铜元素缺乏症的病因，且易被忽略。这些手术一般切除了一部分胃和小肠近端，这些位置恰恰是吸收铜元素的主要部位。RYGB术后铜元素缺乏症的发病率不确定，一般情况下，有4%到19%的病人在术后2到5年内出现铜元素缺乏，而在此病例中，铜元素缺乏症发生在RYGB术后10余年后。除铜元素外，RYGB术后还可出现铁、锌、维生素B12、维生素D和硫胺素等元素的缺乏。

除了胃肠手术外，乳糜泻和锌摄入过多也会导致铜元素缺乏症。在病人出现乳糜泻时，小肠炎症可直接影响铜元素的吸收，进而造成铜元素缺乏症；而在锌摄入过多时，升高的肠细胞金属硫蛋白水平使得在粪便中铜元素的排泄量增加，间接降低了铜元素的含量。此外，长时间的肠内和肠外营养后，在不补充铜元素的情况下，也会导致铜元素缺乏。

长期缺乏铜元素的病人可出现神经系统和血液系统异常。神经系统异常为骨髓神经病性改变，表现为步态不稳、远端肌肉撕裂或四肢感觉障碍。值得注意的是，该病人并没有出现任何神经系统异常的表现。铜元素缺乏所致的血液系统异常可出现正常或大细胞性贫血和中性粒细胞减少。铜元素作为多种氧化铁酶的辅助因子，可参与到铁的储存、氧化和运输的造血过程中。因此，铜元素缺乏时可影响铁的稳态，进而引起造血异常。此时，骨髓检查可出现环状铁粒红细胞、骨髓细胞减少、和空泡状红细胞和粒细胞。这种骨髓发育不良的改变符合骨髓增生异常综合征（MDS）的表现。然而，MDS的诊断需要出现持续性细胞减少，并且通过骨髓抽吸和/或活检来进行组织病理学检查，至少满足以下3个标准中的1个才可以诊断：

（1）至少有10%的红细胞系、粒细胞系或巨核细胞系的细胞发育不良；

（2）5%-19%的幼稚细胞；

（3）MDS特异性细胞遗传学检查异常，如5q缺失和染色体7单体。

此外，MDS的诊断还需要排除骨髓发育不良的其他潜在病因，如HIV感染、获得性铁粒细胞性贫血和维生素B12或铜元素缺乏。这对于有微量元素吸收不良倾向的病人尤为重要。在RYGB术后，病人通常要定期监测包括铜元素在内的微量元素。一旦出现铜元素缺乏的情况，可通过口服或静脉注射进行铜元素的补充。虽然铜元素的补充对神经系统异常无明显改善作用，但其对血液系统的异常是可以完全纠正的。

病人通过口服葡萄糖酸铜（4毫克，每天3次）补充铜元素。2个月后血清铜元素水平恢复正常，血细胞计数结果改善（血红蛋白13.2g/dl；白细胞计数8.5×10³/μl；中性粒细胞绝对计数5.6×10³/ml；血小板202×10³/ml）。随后，减少葡萄糖酸铜的剂量，维持在每天2毫克，病人血细胞减少症未再复发。

本文译自：Kapil Saxena, MD; Khoan Vu, MD; Heather E. Nye, MD, PhD. A 54-Year-Old Man With Pancytopenia. JAMA Published online February 11, 2019

原创： 何兵冰 黄华艺