一次测试排除： 高灵敏度肌钙蛋白检测的检出限是否达到了临界值？

本期文章检验了低于传统第99百分位参考上限的高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）临界值对于到急诊科就诊时一次血液测试排除急性心肌梗死（AMI）的价值。这种方法避免了对具有符合急性冠脉综合征症状的很大一部分患者进行连续抽血的需要。使用这种方法还会克服心肌肌钙蛋白作为生物标志物的一个关键局限性，有助于减少医院和急诊科的拥挤（在国际上日益严重的问题）。因而，使用非常规的低临界值可能是hs-cTn试验在临床上最重要的优势之一。

利用hs-cTnT试验（Roche Diagnostics Elecsys，第99百分位值是14ng/L），早在2011年就实现了这种潜在的效益，而且大量现有证据集中于该试验对AMI诊断的排除效果。据一项单中心前瞻性研究报告，使用入院血样，在临界值设为空白限（3ng/L）时该试验对AMI的检测灵敏度是100%。使用这个临界值，28%的患者可以立即被排除AMI。一项包含14636名患者的大型回顾性研究后来证实阈值5ng/L[检测限（LOD）]用于没有心电图（ECG）缺血的患者时阴性预测值（NPV）也非常高。进一步研究表明hs-cTnT<5ng/L和没有ECG缺血的患者可以考虑排除AMI。一项包含463名患者的前瞻性研究表明，通过使用这种方法，17%的患者可以排除AMI，灵敏度达到100.0%。近期，一项多中心国际研究的二级分析表明采用相同的方法可以使37%的患者排除AMI，灵敏度99.1%和NPV99.6%。

Carlton等人的文章证明了四舍五入误差的潜在影响。有趣的是，如果实验室报告了舍入最近整数的hs-cTnT浓度（ng/L）而不是精确的测量浓度，那么被排除AMI的患者人数将减少5.6%（22.6%vs28.4%），即便诊断性能没有变化。有些人可能担心精密度带来的错觉（由报告小数位传达的），本文对于四舍五入的争论可能被认为是有说服力的。另外，Shortt等人的发现似乎与现有文献一致，hs-cTnT在不结合ECG单独使用的情况下，在阈值为5-ng/L时灵敏度只有97.0%。但是，他们发现了非常有趣的结果，（即使没有ECG说明）增加葡萄糖浓度使灵敏度升高到99.2%，NPV升高到99.7%。葡萄糖对于确诊AMI也有相似的价值。因此应该进一步评估使用葡萄糖是否提供了与hs-cTn无关的临床信息，以及是否会造成临床决策的重大变化。

hs-cTnI（Abbott ARCHITECT，第99百分位值是26ng/L）的低排除阈值的使用也有描述。Shah等人首先证明了阈值为5ng/L时，对于30天内发生索引AMI或事故性AMI或心脏死亡的复合结局的检测NPV高于99.5%（对主要结局引入了预后因素）。该报告表明多达61%的患者用一次血液测试就可以排除AMI。后续研究表明，为了保持足够的灵敏度，需要将临界值设为试验的LOD（1.2ng/L），从而使NPV达到99.5%。据报道这种方法使19%的患者排除了AMI。

首先，Neumann等人报告了3个大型群体的数据。最初，他们设法重新推导出最佳的排除阈值。在<5-ng/L临界值时（Shah等人确定的），1型心肌梗死的NPV为98.9%（97.1%-99.7%）和灵敏度为96.4%（91.1%-99.0%），与Carlton等人的报告一致，NPV99.2%和灵敏度94.5%，原始分析NPV99.6%。考虑到重要的预后和法医学意义，某些临床医生可能认为该灵敏度是不可接受的。但是，使用3ng/L（高于LOD）的阈值与ECG结合将使推导集的NPV达到100%（n=1040），第一个确认集达到100%（n=1818），第二个确认集达到99.8%（n=1748）。这些数据进一步证明单一的hs-cTnI浓度<3ng/L结合正常ECG可用于排除AMI和鉴别1年内重大不良心脏事件风险为2%以下的患者群体。但是，有趣的是，能够排除AMI的患者比例在群体之间显著不同，从6.4%到30%。

Sandoval等人报告了2个大型群体的hs-cTnI数据（n=1647和2198），将临界值设定在LOD（该研究中报告为1.9ng/L），目的不仅在于排除AMI诊断判定，还有任何心肌损伤判定，定义为较迟的肌钙蛋白升高。与ECG结合时，这种方法分别排除了2个群体中17%和18%的患者，灵敏度和NPV都高于99%。

这些报告加在一起明显提高了我们对于这个问题的认识。连同先前的研究发现，hs-cTnT和hs-cTnI试验似乎都可用于对没有ECG缺血的患者通过一次血液测试来排除AMI。出于该目的的最佳临界值仍不明确。对于hs-cTnT而言，大量数据表明LOD（5ng/L）是适当的。至于hs-cTnI（Abbott ARCHITECT），根据可用数据得出的建议是混杂的。设定在LOD（2ng/L）的临界值似乎是安全的，即便Neumann等人的数据表明放宽的3ng/L临界值也可以。

虽然根据这些数据在临床实施是合理的，但是有些重要的问题仍需解决。能够排除AMI的患者比例在群体之间显著不同，估计范围在6%-61%之间。这可能与研究之间的选择标准差异或异源群体有关。但是，在如此低浓度的试验精密度也可能是一个重要的因素。对试验间和试验内差异的评估仍很重要。还值得一提的是，虽然有些现存文献纳入了预后结局（包括30天内死亡、AMI和冠脉重建的发生率），但是很多文献只关注于排除AMI诊断。让根据这些算法鉴别为低风险的所有患者出院是否安全仍不确定。在实际应用中对这种方法产生的影响的真实生活、实际评估-例如，在随机对照试验背景下-将提供该方面的重要数据。最后，我们必须意识到这些算法仅集中于排除诊断和向临床医生提供这方面的二元信息。在1h增加采样有助于AMI排除和诊断。利用预测模型，一次血液测试也可能达到相似的结果。

总而言之，现在有大量和有说服力的证据表明一次血液测试的低hs-cTn临界值可用于排除AMI，应该能够直接在临床实施。但是，仍然有一些重要的未解决的问题。未来应该关注更精细的诊断技术而不是这种有吸引力却相对基本的排除算法。