高灵敏度肌钙蛋白 检测性别特异的临界点的使用

心肌肌钙蛋白的性别特异的参考区间是存在的，女性的第99百分位值（判定肌钙蛋白升高的临界点）明显低于男性。虽然最新指南建议使用这个指标，但是性别特异的范围在临床上的应用有限。肌钙蛋白与我们的风险评估、疾病诊断、治疗选择和预后判断是深深融为一体的。在不考虑性别的情况下，急性心肌梗死（AMI）、心血管死亡、复发MI、难治性缺血和再入院治疗的风险随着肌钙蛋白浓度的增加而增加。肌钙蛋白升高通常会导致靶向医学干预，目的是为了改善结局。肌钙蛋白升高的定义很重要；如果临界点设得太高，有可能漏诊，从而只有少数人接受指南建议的治疗和预后较差。目前急性冠脉综合征（ACS）的女性与男性相比接受更少的指南建议的治疗而且预后更差。

改善风险评估、诊断和预后判断

很多人认为男性的MI发病率比女性高。WHO统计数据并不支持这一观点，据报道在欧洲死于冠心病（CHD）的男性和女性比例几乎相同，分别为20%和22%。根据推测，在急性发病条件下由于非典型症状和心电图异常情况少于男性，较少女性进行CHD评估。然而，既然肌钙蛋白是AMI诊断不可缺少的一部分，也可能是肌钙蛋白临界值的性别特异差异导致了诊断率的差异。已知对于任何给定程度的冠状动脉疾病，女性的心肌肌钙蛋白值都低于男性，这可能导致了较少女性被鉴别为高风险。

的确，Shah等人研究了1126名连续的疑似ACS患者。临床护理以单一诊断阈值（50ng/L）的灵敏试验作为指导，但是同时使用高敏（hs）试验测定肌钙蛋白浓度。心脏病医师分别使用该临床试验和具有性别特异的临界点的高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）试验来做出MI诊断。使用性别特异的阈值使女性的诊断率翻倍（11%-22%），但是对男性的诊断率影响甚微（19%-21%）。虽然总体来说更多男性被诊断为MI，但是应用性别特异的阈值时两性被诊断为MI的比例是可比较的。肌钙蛋白浓度小幅增加的女性，即只有在使用性别特异的阈值时才能检测出来，其死亡或再次梗死的概率与使用该临床试验被鉴别为更大面积梗死的女性相当甚至更差。然而，使用更高的临床阈值可能会放大使用性别特异值的影响。该研究纳入连续的患者避免了选择偏差，并且结果表明相似比例的疑似ACS女性和男性患有MI。这些观察提高了一种可能性，就是在临床实践中使用性别特异的临界点能够改善MI女性的生存期。

Slagman等人的研究发现使用单一临界点（56.1%vs70.1%）对急诊人群做出非ST段升高MI（NSTEMI）的诊断在女性中明显低于男性，但是使用较低的临界点这个差异就会减少（63.1%vs74.8%）。使用较低的临界值使女性AMI诊断的灵敏度和阴性预测值有所提高。对急诊女性住院死亡率的预测也有附加好处。

关于临床上使用性别特异范围对患者护理的真实临床影响的第一篇报告近期才被发表。根据指南建议，某些实验室已经实施了心肌肌钙蛋白I（cTnI）的性别特异范围。澳大利亚和新西兰是最早实施的国家，2家机构从使用开始最初6个月的结果提供了有用的信息。澳大利亚和新西兰两个试验地点使用的女性临界值都是16ng/L，男性临界值分别是26ng/L和34ng/L。肌钙蛋白值增加的男性比例没有差异（±1.3%；P≥0.20），但是更多女性的肌钙蛋白值增加了（+5.2-8.4%；P<0.001）。收入心脏病科的女性比例显著增加（23.2%-30.8%；P<0.001），心血管诊断增加包括心衰和心律失常。根据行政数据库来看MI诊断没有增加，而且新西兰数据子集显示血管造影率没有增加。尽管实施了性别特异的阈值，女性进行血管造影术的概率仍比男性少3倍（27.4%vs72.6%）。这可能反映了一种教育缺陷，临床医生不知道肌钙蛋白浓度小幅增加的重要性。与其它发现一致，性别特异的阈值对男性的影响很小，但是最佳的男性临界值仍存在问题。

实际上，准备在新西兰试验地点引入性别特异的临界点时，病理医师、急诊医师和心血管医师协同合作建立了一个广泛的教育计划，并通过实验室报告系统的在线支持来解读结果。在关注该变化的临床调查中，只有1%的临床医生“稍微赞同”性别特异的临界值难以使用，没有医生“强烈赞同”。关于收治实践和访问住院患者的变化，临床医生表示最低程度的担忧。

该研究对性别特异范围的临床影响提供了重要的思考。但是，由于缺少长期结局数据，仍不确定医学治疗是否发生变化，风险评估改善对女性来说是否具有预后益处。虽然有些女性可能不受益于紧急血管造影术，但很明确的是在临床实践中引入性别特异范围突出了心血管事件和死亡风险升高的女性，导致处置变化和专科处理。现在的挑战在于我们通过完善治疗干预来修正风险的能力。

其他观点

由于方法学局限性，现有的大量证据大大阻碍了对性别特异临界点的真正价值的理解。所有研究都有局限性；但是，为了正确解读报告了性别特异范围用处的研究，需要良好地理解这些局限性。

在被诊断为非ST段升高ACS的患者，或收入冠心病监护病房的患者群体中进行的研究不能公平地评估性别特异的临界点。对急诊患者，可能不包括单一甚至连续的肌钙蛋白值检测，从而导致很多女性被排除，因为她们的较低肌钙蛋白值使她们不符合条件。

在某些观察性研究中，AMI诊断金标准是用较老的试验和总体临界点来确定的，储存样本用高敏试验重新检验。这些研究包含根据当时收集的临床信息管理患者的数据，受使用总体范围的较老试验影响。临床上肌钙蛋白没有明显增加的女性不太可能按照高危来管理，也不太可能接受进一步缺血影像检查，而这正是支持重新判定ACS诊断的关键标准。初始肌钙蛋白浓度低于总体第99百分位临界点但高于性别特异值的女性没有必要被鉴别为严重心脏事件高风险。这些研究没有能够揭示性别特异临界点的好处。

TRAPID-AMI（快速排除急性心肌梗死的高敏心肌肌钙蛋白T试验）研究的一个子分析试图通过高敏试验对储存样本的检测结果重新判定临床结局来克服这一局限性。使用高敏心肌肌钙蛋白T（cTnT）的性别特异临界点导致整个群体（n=1282）的2.7%发生生物标志物重新分类。应用性别特异的临界点使满足AMI生物标志物标准的概率在女性中翻倍（4.5%-9.8%），而在男性中略有下降（9.4%-7.8%）。对女性事件率的翻倍影响（与Shah的报告相似）被认为只是“较小的”，但是较低的诊断率可能也反映了研究选择偏差（38%女性）。以上所述的局限性也适用于本研究。

女性和男性使用不同的参考限可能造成不便，但是基于地方可用的肌钙蛋白试验，目前不同的参考限已被使用。性别特异的区间被用于其它生物标志物（比如血红蛋白），而且在自动化病理报告的时代，大多数临床医生仍没有意识到性别问题。另外，由于缺少对第99百分位值的定义标准我们的研究受到了阻碍，影响总体和性别特异的试验范围的报告值。

使用连续的肌钙蛋白检测时，通过性别特异临界点重新分类的NSTEMI女性数量只有很小的变化，提高了没有必要设定不同临界点的可能性。该争论忽略了一个事实，对表现出可能的ACS症状的急诊患者处理通常取决于第一次肌钙蛋白结果的解读。虽然建议所有可能的AMI患者进行连续检测，但是很多患者只检测了一次肌钙蛋白，强化了使用正确参考限的重要性，尤其是在急诊情况下。

性别特异临界点的优势被认为是Abbott hs-cTnI试验特有的，Abbott是目前唯一建议使用性别特异临界点的厂商，即便hs-cTnT和hs-cTnI都存在肌钙蛋白范围差异。3个大型研究[达拉斯心脏研究，ARIC（社区动脉粥样硬化风险）和心血管健康研究]的报告表明使用总体hs-cTnT临界点14ng/L可导致50岁以上男性过度诊断为AMI，该临界点在女性中应该更低。需要更多数据来阐明这个问题。

结 论

ACS女性被较少诊断为AMI，很可能接受保守治疗，而且结局通常比男性差。虽然原因是多方面的，但是目前对女性心肌损伤的认识不够。使用性别特异的参考限提高了我们检出冠心病女性的能力，提供了更好的预后信息，同时对男性的影响甚微。目前使用的单一临界点可能导致对女性的MI诊断不足，否定我们通过优化治疗来减少伤害的能力。

（参考文献略）

（摘自《Clinical Chemistry》，仅供内部参考，版权归其所有）

编译：王小茜