关于使用高灵敏度肌钙蛋白检测性别特异的临界点的潜在担忧

近期使用灵敏成像技术比如核磁共振成像发现了男性与女性在心肌结构和功能方面的生物学差异。借助于能够测量极低浓度心肌肌钙蛋白的更灵敏试验，这样的生物学差异可能归因于心肌肌钙蛋白的第99百分位参考值，已发现女性的这个数值比男性的低。虽然仍不清楚临床证据是否足以支持在临床实践中使用性别特异的临界值，但是联合ESC/ACCF/AHA/WHF（欧洲心脏病学会/美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/世界心脏联盟）心肌梗死统一定义特别小组已经建议使用性别特异的临界值。但是，有几个理由去怀疑这样的统一建议，包括缺乏连贯的临床证据，由于试验之间潜在的分析差异对每个高敏（hs）心肌肌钙蛋白试验进行标准确认的需要，不同商用心肌肌钙蛋白试验之间第99百分位值的广泛差异。这些问题可能使临床医生困惑并转化成这些限值与临床常规做法的不恰当结合，因为诊断算法变得越发复杂。

确切的说，反驳此建议和需要更详细描述的相关问题有5点。

支持使用性别特异的临界值的临床证据很少且具有争议性。据报道，根据使用的高敏心肌肌钙蛋白试验，应用性别特异的第99百分位值使女性非ST升高心肌梗死（NSTEMIs）的数量增加4.7%-11%，使男性NSTEMIs的数量减少2%-3%。诊断重新分类是否能转化成对结局的更好预测是一个有争议的问题，有些研究报告了明确的益处，而其他一些研究报告了没有或者只有很小的临床影响。在包含48250名患者的回顾性登记研究中，Eggers等人发现没有证据表明使用性别特异的第99百分位值能够更好地预测风险。这与TRAPID-AMI（快速排除急性心肌梗死的高敏心肌肌钙蛋白T试验）研究的一个子研究结果一致，该研究包含1282名疑似急性冠脉综合征（ACS）的患者，结果发现在根据性别特异的临界值诊断时结局没有显著差异。Cullen等人使用Abbott STAT hs-cTnI试验检验性别特异的临界值用于预测ACS人群结局的能力，发现在风险预测上只有小幅提高。有趣的是，在使用远远低于第99百分位值的临界值时（使用ROC分析女性≥6ng/L，男性≥7ng/L；使用逻辑回归模型女性≥6ng/L，男性≥9ng/L）发现更好的结局预测。因此，Cullen等人建议在出于预后目的时考虑降低两性的临床临界值而不是使用厂商推荐的性别特异的第99百分位值。与此一致，在另外2个较大的ACS人群中使用相同的STAT Architect hs-cTnI试验，发现对疑似ACS患者快速1-h NSTEMI排除和诊断算法的最佳临界值分别是<5和 ≤6ng/L。已证明降低临界值对两性都有优势是很重要的信息，为更高的性别特异临界值的有用性提供了讨论框架。Wildi等人试图解释各种高敏心肌肌钙蛋白试验之间的诊断性能差异，结果发现已批准的临床决策值在生物学上并不等值，并导致了AMI诊断的主要不一致性。例如，对应已批准hs-cTnT临床决策值的生物学等当Abbott Architect hs-cTnI值小于已批准hs-cTnI临床决策值的一半。

参考人群具有极端异源性而且第99百分位值明显取决于患者选择和对健康的定义。Abbott STAT hscTnI试验给出了一个第99百分位值在各种参考人群中如何变化的例子，结果显示第99百分位值的范围广泛（表1），疑似ACS患者诊断和预测的优化决策临界值在很大程度上是不同的。因此，针对每个商用高敏心肌肌钙蛋白试验及其配方的每个变化，必须确立和前瞻性确认性别特异的第99百分位临界值。

从统计学上来看，总体第99百分位临界值与任一性别特异的临界值之间的绝对差异决定了任一方向的重新分类数量。Shah等人非常好地证明了，在临界值之间存在较大差异时观察到性别特异临界值的最大影响。果不其然，在他们关于诊断重新分类的研究中效果显著，且如果将使用Abbott Architect STAT hs-cTnI试验获得的性别特异临界值与使用当代灵敏cTnI试验的总体临界值相比最具优势。相比之下，对于hs-cTnT试验，众多参考人群的第99百分位值较窄，位于13.5-16ng/L之间，性别之间的差异较小，只是不同第99百分位人群使用Abbott Architect hs-cTnI试验获得的平均绝对差的一半（平均差异6.65vs13.4ng/L），使用hs-cTnI试验更可能进行重新分类而使用Roche hs-cTnT试验则不太可能重新分类（表1）。因而，使用性别特异的第99百分位临界值的建议无法推广，必须分别证明每个商用cTnI试验的需求和有用性。

使用总体临界值未检出的小MI被重新分类的临床后果尚不清楚，更有侵略性的冠状动脉重建术和药物治疗的潜在治疗益处也是如此。与心肌肌钙蛋白小幅增加有关的发病机制被认为在两性之间是不同的。微血管和内皮功能紊乱或弥漫性冠状动脉粥样硬化在心肌肌钙蛋白浓度较低的女性中更常见。对MI女性报告的治疗不够似乎是合适的，已知女性与明显较高的2型MI和非阻塞性冠状动脉疾病（CAD）发病率有关，而且女性更容易发生出血并发症。

越来越多的作者认为在疑似ACS患者中使用特异的临界值不仅应考虑性别，还应考虑年龄、出现的症状和肾功能。优化算法可能也需要执行不同于当前建议的特异的相对或绝对浓度变化。这样复杂的算法缺少临床可行性，还会通过引入大批临界值而使诊断算法更复杂。需要使用计算机来确定最佳的个体临界值以及大多数患者相对升高和下降的程度。

最后，还有一些需要解决的普遍担忧。在考虑是否需要前瞻性确认性别特异的临界值时，应该注意总体第99百分位临界值也没有经过前瞻性确认，但仍然作为很多临床医生的参考标准。我们建议对总体第99百分位决策临界值的未来作用进行基于证据的和详细的学术讨论；通过引入特异的临界值和经过性别或并存病调整的Δ值而使MI简便诊断进一步复杂的任何没有支撑的建议很可能会使临床医生困惑并导致在临床常规实践中误用高敏心肌肌钙蛋白试验。

（参考文献略）

（摘自《Clinical Chemistry》，仅供内部参考，版权归其所有）

编译：王小茜