发热久治不愈，肺炎飘忽不定
作者：李冰、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
男性，67岁，安徽人，2020-12-09入中山医院感染病科。
主诉：发热伴盗汗、消瘦4月，加重伴咳嗽咳痰1月。
现病史
患者4月前开始自觉间歇性午后发热，伴盗汗、消瘦及纳差，未测体温，无寒战、咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿急尿痛等症状，未予重视。
1月前患者出现持续性午后发热伴咳嗽白痰，体温峰值39.1℃，夜间盗汗较前加重，汗水湿透衣物及被单，体重3月内下降10斤。2020-11-05至当地医院就诊，查WBC 3.48×109/L，N 43.7%，PCT 0.18μg/L，胸部CT见右肺上、中、下叶多发片状磨玻璃影，考虑为支原体肺炎，阿奇霉素治疗3天，咳嗽咳痰好转，但体温不退。11-09 改用头孢哌酮/舒巴坦治疗共7天，仍有发热，调整为阿米卡星抗感染。
因仍发热，2020-11-17 至当地上级医院就诊，查WBC 2.57x109/L，CRP 92.1mg/L，ESR 105.0mm/h，PCT<0.1ng/mL，Hb 76g/L，呼吸道病原体九联检（-），肿瘤标志物均阴性，结核抗体阴性，痰涂片找抗酸杆菌阴性，G试验 119.99pg/mL，2020-11-18 复查胸部CT见：右肺病灶总体较前吸收，右肺中叶及下叶部分新增磨玻璃影，左肺新发磨玻璃影；腹部彩超示肝囊肿。痰宏基因二代测序（mNGS）示“白色念珠菌”，予氟康唑治疗。发热仍无好转，2020-12-03 复查 WBC 2.47x109/L，CRP 116.6mg/L。现患者为进一步治疗收住入我院。
病程中，大小便无殊，体重半年内下降25斤。
既往史及个人史：否认高血压、糖尿病，否认吸烟及饮酒等嗜好。2010年因前列腺增生行微创下前列腺切除术，同年行双眼白内障切除术，2020年7月行左腿曲张静脉剥脱术。
二、入院检查（2020-12-09)
体格检查：
T 36.2℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 122/80mmHg。
神清，精神萎，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音；未及心脏杂音；全身浅表淋巴结未及肿大；腹平软，无压痛、反跳痛；双侧肾区无叩痛，双下肢不肿。
实验室检查：
血常规：WBC 3.69×109/L；N 85%；Hb 83g/L；PLT 232×109/L。
尿常规、粪常规：（-）；
炎症标志物：CRP 143.1mg/L；ESR 92mm/H；PCT 0.12ng/ml。
生化：蛋白电泳见可疑M蛋白；ALT/AST 17/25 U/L；TBIL/UCB 6.8/4.2μmol/L; Alb 30g/L；肌酐 91μmol/L；尿酸 405μmol/L；钾 3.2mmol/L；钠 137mmol/L；钙 2.19mmol/L；磷1.22mmol/L。
免疫球蛋白全套：IgG 41.5g/L；IgA 0.2g/L；IgM 0.18g/L；IgE 12g/L。
自身抗体、肿瘤标志物、甲状腺功能：均阴性。
心肌标志物：cTNT 0.016ng/mL，pro-BNP 1652pg/mL。
肝炎标志物：表面抗原及e抗体阳性。
抗HIV抗体、梅毒抗体、EBV、CMV、风疹及单纯疱疹病毒IgM：均阴性。
隐球菌荚膜抗原、G试验：阴性。
T-SPOT.TB A/B：0/0（阴性对照孔0，阳性对照孔37）。
CD4 246/μL，CD8 130/μL，CD4/CD8 1.9。
血气分析（不吸氧）：PO2 85mmHg；PCO2 45mmHg。
辅助检查：
心电图：窦性心动过速，HR 101次/分。
心超：静息状态下超声心动图未见异常；
胸部增强CT：两肺磨玻璃影总体较外院片吸收，双下肺间质性改变，左侧胸腔内少量积液。
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，慢性起病，病程4月，主要表现为反复发热、盗汗、消瘦，以及咳嗽咳痰。实验室检查示CRP、ESR等炎症指标明显升高，影像学检查示肺部多发磨玻璃影，予抗感染治疗后肺部病灶吸收不佳且体温不退。诊断与鉴别诊断考虑如下：
1、发热和肺部病灶从一元论解释：
感染性疾病：患者反复发热4月，期间出现盗汗、消瘦、咳嗽咳痰，需考虑感染性疾病。外院针对肺部感染进行抗感染治疗，但体温仍反复升高，需进一步明确除肺病病灶外有无其他部位感染灶，可行腹盆增强CT、心超等检查明确，必要时行PET/CT寻找感染靶点。
肿瘤性疾病：患者老年男性，发热起病，半年内体重下降25斤，伴明显盗汗，血常规示贫血，肿瘤性疾病需考虑。虽入院后查肿瘤标志物均为阴性，仍不能放松警惕，可进一步行PET-CT、骨髓穿刺活检等检查。同时应对肺部病灶进行活检，以明确是否为肿瘤性病变累及肺部。
风湿免疫性疾病：患者肺内病灶期初以磨玻璃病灶为主，入院后查双下肺间质性改变，且发热时间较长，虽无皮疹、关节痛、光敏、脱发等临床表现，自身抗体均阴性，仍需考虑风湿免疫系统疾病可能，如血管炎、皮肌炎等。
2、发热和肺部病灶从二元论解释：
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
12-09 抽血培养及血mNGS。
12-10 PET/CT检查：全身骨骼多处小低密度灶；右肺下叶后基底段近胸膜下高代谢灶，最大SUV值约为7.3；脾肿大。
12-10 因外周血生化检查发现异常条带，见可疑M蛋白，查免疫固定电泳。
12-11 支气管镜检查：气管及各支气管管腔通畅，未见新生物，对左肺上叶前段行肺组织活检，活检组织及灌洗液送细菌、真菌、分枝杆菌培养及mNGS检测。
12-11 因中度贫血，免疫球蛋白IgG 升高明显，外周血生化见可疑M蛋白，PET/CT示全身多处骨骼小低密度灶，考虑多发性骨髓瘤可能，行骨髓穿刺及活检。
12-12 血清KAPPA 轻链: 15.28g/L；LAMBDA 轻链: 0.55g/L。免疫固定电泳 阳性：IgG-κM带，M蛋白浓度26.8g/L，M蛋白百分比31.2%。骨髓涂片见浆细胞升高占26.5%，提示多发性骨髓瘤可能。骨髓液流式细胞检查：免疫分型CD38pos/CD138pos Gate5.077% κ轻链限制性表达。血液科会诊考虑：多发性骨髓瘤 IgG κ轻链型。
12-13 患者肺泡灌洗液及外周血mNGS检测结果均阴性，入院时送检痰培养及血培养均阴性。肺泡灌洗液、肺组织细菌真菌涂片及涂片找抗酸杆菌均阴性。
12-15 肺组织活检报告：急慢性炎症浸润及组织细胞反应，呈机化性肺炎样改变。
12-16 骨髓活检报告提示浆细胞肿瘤。
12-17 转入血液科。第一周期VRD方案化疗（硼替佐米2.2mg+地塞米松 40mg，D1，D8，D15；来那度胺25mg D1-14），盗汗较前明显好转，体温逐渐转平。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
多发性骨髓瘤（ IgG κ轻链型）
双肺炎症（感染可能大，恢复期）
诊断依据：
六、经验与体会
对于疑难杂症，有时需用“二元论” 进行诊断分析。此例患者发热起病，期间出现咳嗽咳痰，收入我院之后各项检查均指向多发性骨髓瘤。若考虑肺部病灶及发热均由肿瘤所致，则肺活检未见肿瘤累及，故不支持；若考虑肺部病灶及发热均由感染所致，则骨穿、活检等检查证实多发性骨髓瘤存在，亦不支持。因此该患者应从二元论的角度考虑诊断。入院后，患者胸部CT示肺部病灶较前吸收，且痰、灌洗液及肺组织的培养均阴性，灌洗液及外周血mNGS亦为阴性。考虑患者肺部炎症虽感染可能性大，但处于恢复期，故未予抗感染治疗。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。克隆性细胞浆细胞直接进入组织和器官及其分泌的M蛋白直接导致临床上的各种症状，其中以贫血、骨骼疼痛、高钙血症和肾功能不全为主要特征。MM发病率约占造血系统肿瘤的10%，多发于中老年人，诊断的中位年龄为65岁，45岁以下少见发病，男女发病比例为3:2，目前的五年生存率约为56%。本例患者为男性，67岁，发热、贫血、体重减轻为主要表现，因有肺部病灶，外院就诊过程以治疗肺部感染为主，未考虑其他部位感染或非感染性疾病。入院后主要通过免疫固定电泳、血清游离轻链等实验室检查、PET/CT及骨髓穿刺及活检结果迅速明确诊断。
一项纳入9253人的队列研究发现感染是引起MM患者死亡的主要原因之一。MM患者的细菌感染风险是健康对照者的7倍，病毒感染风险是健康对照者的10倍。促成感染风险增加的因素包括淋巴细胞功能受损、正常浆细胞功能受到抑制、低丙种球蛋白血症和化疗引起的中性粒细胞减少以肺部感染和泌尿道感染最常见。随访一年后，感染因素导致MM患者死亡占22%。化疗之后本例患者出现合并感染的风险较大，需在抗MM治疗的过程中密切随访胸部CT，应预防性抗感染治疗，必要时再次送病原微生物检查。
参考文献
[1] Schaapveld M, Visser O, Siesling S, et al. Improved survival among younger but not among older patients with Multiple Myeloma in the Netherlands, a population-based study since 1989[J]. European Journal of Cancer, 2010, 46: 160–169.
[2] Blimark C, Holmberg E, Mellqvist UH, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients[J]. Haematologica, 2015, 100(1): 107-113.
来源：SIFIC感染官微
