遗传性癌症的管理：测序和监测

1.基于NGS的诊断

遗传性癌症的临床管理始于认识到先证者或家系中的遗传易感性的影响，进而开始研究相关的DNA突变。NGS测序技术通过筛查已知和新出现的遗传性癌症综合征中的癌症易感基因，变革了癌症诊断方法。

下图是对遗传性癌症在临床进行遗传筛查的演变过程。

● 第一阶段，NGS出现之前（2005年以前）,一般用基于焦磷酸测序的基因分型手段（例如Sanger测序）处理原发病患血液中的DNA。

● 第二阶段，后来随着NGS技术的发展，使得可以同时分析多个基因panel。对于携带易感突变的亲属，接下来要提供肿瘤监测。不过这需要之前就知道哪些基因可能是表型的致病基因。

● 第三阶段，随着更新型NGS平台的出现，使成本下降和运行时间缩短，全外显子和全基因组测序变成在临床和研究上都可行的工具。这样，在产生的大量数据面前，癌症分析不再是基于假设，而是基于事实（即测序数据）说话。

测序检测之前和之后需要与病人和其家庭进行交谈：

在检测前，要告诉他们自身的遗传癌症倾向和可进行的检测项目等。

在检测后，要告诉病人发现了哪些经过验证的有害突变，未知意义的变异或正常结果，以及在临床决策上会如何谨慎地利用检测结果。

2.癌症监测的价值

在儿童时期，使个体倾向于得癌症的综合征可以分为以下几类。可以通过监测这些综合症，预测个体患癌的可能性，实现早期发现早期预防。

● 监测这类综合症具有显而易见和广泛接受的价值

» 遗传性视网膜细胞瘤（Hereditary retinoblastoma）

» 多发性内分泌瘤II型（Multiple endocrine neoplasia type II）

» 家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis）

» 贝克威思－威德曼综合症（Beckwith–Wiedemann syndrome）

» 合并希—林病(von Hippel—Lindau disease)

» 神经纤维瘤病-1（Neurofibromatosis-1）

● 监测这类综合症可能具有价值但未经明确验证

» 李-佛美尼综合症（Li–Fraumeni syndrome）

» 遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合症（Hereditary paraganglioma–pheochromocytoma syndromes）

» 错配修复缺陷（Constitutional mismatch-repair deficiency）

● 监测这类综合症的价值未知，但这是基于共识

» 格林综合征（Gorlin syndrome）

» 多发性内分泌瘤I型（Multiple endocrine neoplasia type I）

» 神经纤维瘤病-2（Neurofibromatosis-2）

» 杆状的肿瘤易感性综合症（Rhabdoid tumour predisposition syndrome）

NGS技术的灵敏性和特异性在逐渐提升，临床上进行肿瘤早期检测的监测工具也一样，预测准确性也在上升。因此，不难想象在不远的将来，当两种方法都体现出实际作用时，可以通过外周血取样检测循环肿瘤DNA（ctDNA），从而为每个病人和家庭提供准确的早期癌症监测。目前基于成像和生化监测的筛查方法侵入性更强，特异性更低，将最终被基于NGS监测的筛查方法取代。