观察：潘柏申教授就新型心衰标志物ST2的最新研究
编者按：2013年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏学会（AHA）心衰（HF）指南推荐：ST2为一个心肌纤维化的标志物，可以预测HF患者的入院和死亡几率。近年来，我国学者就ST2的研究也卓有成效，本文是我国著名检验医学专家、中华医学会检验医学分会主任委员、复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授领衔的最新研究成果。
ST2属于白介素1（IL-1）家族受体中的一员。近年来作为一种新的心血管以及炎症标志物而受到较多的关注。ST2在1989年被发现时因未找到其功能性配体而一直被作为一种“孤儿”受体，直到2005年IL-33作为ST2的功能配体被发现。
ST2含两种亚型：跨膜配基ST2（ST2L）与可溶性ST2（sST2）。研究认为当心肌细胞受到过度压力负荷时，会上调IL-33的表达，IL-33与ST2L结合后激活下游通路产生抗心肌肥大和纤维化的作用。但心肌细胞受牵拉的同时也会分泌sST2，使IL-33与其结合，削弱IL-33对心肌的保护作用。从而引起心肌重构和心室功能的障碍，最终导至死亡风险增高。
国外已经有多项研究表明，在急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）患者中sST2水平与HF严重程度、左心室射血分数（LVEF）和NT-proBNP等相关；sST2是独立预测HF患者中短期死亡率的强力指标。近年来第2代高敏sST2检测方法的问世不仅使检测变得更加准确，也使我们可以检测出健康人群中的sST2水平，因此sST2的临床应用变得更加广泛。
目前国内尚缺乏对第2代高敏sST2检测方法应用的研究，在此次研究中我们对高敏血清sST2检测试剂盒进行性能验证；建立sST2在华东地区的参考范围；同时对其临床应用进行初步评估。
我们采用美国Critical Diagnostics公司研制生产的PresageST2检测试剂盒运用手工法进行检测、NT-proBNP采用瑞士罗氏（Roche）公司的E170电化学发光分析仪以及配套试剂盒进行检测、血清肌酐（Cr）采用日本日立（Hitachi）公司的7600自动生化分析仪以及Roche公司的配套试剂进行检测。LVEF采用2DE改良的Simpson法检测，检测仪器使用飞利浦IE33型超声心动仪。eGFR采用美国肾脏疾病饮食修正（MDRD）公式计算。
ST2是白介素1受体家族成员，包括可溶性的sST2和跨膜形式的ST2L。当心肌受到压力刺激时IL-33可与ST2L结合激活下游通路，起到对心脏的保护作用。然而，sST2可竞争性的与IL-33结合，使IL-33与ST2L的结合减少，从而使IL-33无法进入心脏保护的信号转导通路。加速心肌重构和心室功能障碍，最终导至死亡风险增高。
近年来，国外的许多研究结果表明：在HF患者血清中sST2浓度与HF的严重程度、LVEF、血清NT-proBNP水平相关，sST2在判断因呼吸困难而入院的患者是否为心源性时有一定的诊断价值，且sST2是预测急性失代偿性心力衰竭（ADHF）、慢性心力衰竭（CHF）、心肌梗死（MI）患者中短期死亡率的独立指标。
目前国内尚缺乏对sST2的相关性研究，我们首先对Critical Diagnostics公司的sST2检测试剂盒（ELISA法）进行性能评估，发现其检测精密度，线性范围均符合临床检测要求（批内CV<4%、批间CV均<10%；0-200ug/L范围内线性良好）。我们检测了300名表面健康人血清sST2浓度，参考区间分别为男10.2-41.0ug/L，女8.9-21.2ug/L。
NT-proBNP在HF的诊断及预后判断上具有重要的应用价值，sST2的体外刺激因子与NT-proBNP相类似，我们在实验室中发现sST2与NT-proBNP的确存在相关。但两者之间还是存在某些差异，比如NT-proBNP与LVEF相关，而sST2则不相关。这与Bhardwaj和Januzzi的研究结果相类似。
我们从表面健康人的基本资料和血清sST2的相关性分析中发现血清sST2水平与年龄、体重指数、eGFR不相关，而NT-prOBNP则因上述3种因素而影响其对某些HF患者的诊断。因此，我们猜测可能sST2诊断某些有肥胖、高龄、肾功能不全的HF患者时会优于NT-proBNP。比如Wang等发现sST2在射血分数正常的高血压人群中对于HF诊断性能要优于NT-proBNP。
《2007年中国CHF诊断治疗指南》中指出HF对于心脏的损害不可逆转，治疗的关键在于阻断或延缓心肌重构。因此HF患者的早期诊断及心功能评价对于患者的治疗和预后显得非常重要。我们对sST2的临床应用评价结果表明sST2具备一定区分HF患者与健康人的能力，诊断敏感性为51.2%，特异性为92.7%。
我们使用二元logistic回归对sST2、NT-proBNP、LVEF拟合方程，并使用拟合方程的预测概率区分美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能小于等于2级与>2级的患者。通过比较各组数据的ROC曲线，我们发现随着sST2的加入，NT-proBNP的AUC由0.80上升至0.81，诊断敏感性由65.3%上升至83.3%，当sST2、NT-proBNP、LVEF三者联合后AUC上升至0.86，敏感性上升至94.7%。
因此我们认为NT-proBNP与LVEF联合sST2后可更好的区分NYHA心功能≤2级与>2级的患者。此外sST2也是预测心力衰竭患者中短期死亡率的独立指标。如Shah等对387例因急性呼吸困难入院且LVEF>50%患者进行随访发现ST2在预测这类人群中1年死亡率的能力要优于NT-proBNP。在多因素调整后，只有sST2可以预测1年后的死亡率。但遗憾的是我们此次并没有对sST2的预测中短期死亡率的能力进行研究。
我们的研究结果建立了sST2在华东地区的参考区间，同时发现sST2与NT-proBNP，NYHA心功能分级相关，而与LVEF不相关。与NT-proBNP不同的是，sST2不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响。并且可以辅助NT-proBNP与LVEF对NYHA心功能≤2级与>2级的患者进行区分。
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