Cell：心脏病的救星——心脏保护通路的发现

       心脏病和中风是对健康最严重的威胁。

       日前，来自德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）的一项最新研究将发生这些创伤性事件起始之时，并最终促成心脏保护的两个主要的生物学过程关联起来。

       级联反应的一端是所谓的未折叠蛋白反应（UPR）, 另一端是连接着修饰葡萄糖分子的大量蛋白。多年来，研究人员对这相反的两端进行过无数次的检测。现在，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了连接两个迥然不同生物事件的一条信号通路，为开发出新型的治疗开启了大门。

       论文资深作者、内科学和分子生物学教授 Joseph Hill 博士表示：“我们的研究结果揭示出了这两条重要信号通路之间关联，为治疗操控 UPR 减轻心脏病发作和中风引起的损伤带来了希望。”

       Hill 博士研究小组在这项研究中揭示出了缺血/再灌注之后从前未知的进程。缺血/再灌注是大量健康问题如心脏病发作、中风、以及肾病、肝病、骨骼肌肉病等许多其他疾病的基础。

       当有人遭受心脏病突发之时，它会触动心肌细胞内部的 UPR 过程。过去曾有人提出缺血/再灌注与 UPR 之间存在联系，但缺乏令人信服的证据。

       在 UPR 过程被激活的3条信号通路中，新研究表明生成 Xbp1s 分子的IRE1是氨基己酸生物合成信号通路（HBP）的直接激活子。HBP负责生成与许多蛋白质连接的修饰葡萄糖分子，促成蛋白质功能、稳定性和细胞内定位等方面发生有利的变化。这种称之为 O-GlcNAc 糖基化（O-GlcNAcylation）的连接过程对于疾病损伤细胞，包括肌细胞会产生有利的影响。

       过去，研究人员曾证实 O-GlcNAcylation 过程给心脏以及许多其他的细胞类型与组织提供了充足的保护。然而，直到现在都还不知道是什么激活了 O-GlcNAcylation 过程。

       Hill 博士说：“我们发现了缺血/再灌注下游线性级联反应涉及 UPR 激活，诱导出 Xbp1s ，随后激活 HBP，促成强有力的心脏保护。这是第一次研究人员能够揭示出导致重要心脏保护的一条明确信号通路，保护好心脏通常被视作是心脏病学领域的一个‘圣杯’。”Hill 博士指出，尽管已经明确 O-GlcNAcylation 过程保护了心脏，他们仍然不知道是如何介导保护的。“但现在我们知道是什么开启了这一过程，这一研究发现为未来的研究指明了道路，有可能促成保护心脏的新治疗方法。”

       这项研究直接提出了一个问题：能否治疗操控 Xbp1s ？如果机体能够生成更多的 Xbp1s ，那么将增强心脏承受心脏病发作的能力。

       事实上，在心脏中具有额外 Xbp1s 拷贝的工程小鼠中，论文第一作者、博士后研究人员 Zhao Wang 发现引发的心脏病发作最终对宿主较小、危害较轻。与之相反，当他敲除这一基因引发心脏病发作时，产生的影响更大、危害更严重。

       Hill 博士表示：“如果我们能找到一种方法提高心脏中的 Xbp1s ，这可能是一个非常重大的医学进步。在这个时候，我们非常高兴发现了当面临危险时促成心脏保护的一条信号通路。”