董吁钢：胆固醇吸收抑制剂在血脂管理中的临床价值

                                                                        中山大学附属第一医院心血管医学部主任 董吁钢

       胆固醇升高是冠心病发生的重要危险因素，近年来陆续完成的一系列里程碑式的降胆固醇临床试验研究，有力论证了降胆固醇治疗在心血管疾病预防中的重要意义。人体血循环中胆固醇主要来源于体内（肝脏和外周组织）生物合成和肠道胆固醇吸收两种途径。他汀类药物通过抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，减少肝脏胆固醇的合成，有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），已经在临床实践中得到广泛应用。

       然而，在临床实践中，一方面血脂指南制定的LDL-C目标值变得越来越积极，另一方面，部分患者尤其是高危和极高危患者在接受了他汀类药物治疗后其LDL-C仍不能达到目标值以下，还有一些患者由于种种原因不能耐受他汀类药物治疗，这已成为提高血脂达标率的重要障碍。因此，除了抑制胆固醇生成（如他汀类药物），抑制胆固醇吸收和加速胆固醇的处理有望成为降脂治疗的重要途径之一。以下主要讨论胆固醇的吸收抑制。

1 抑制胆固醇吸收的必要性

       小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中LDL-C。有研究表明，胆固醇吸收较高的人群心血管事件风险增加。对PROCAM研究中部分数据的巢式病例对照分析，纳入318例在随访10年内发生心肌梗死或冠心病猝死（主要心血管事件）的男性，匹配年龄、吸烟状况以及调查日期后分为两组，每组159例，使用条件Logistic回归分析血浆谷甾醇浓度（胆固醇吸收的指标）与冠心病风险的关系。结果表明，血浆谷甾醇较高（高四分位数）者的冠心病风险相比血浆谷甾醇较低（其余3个四分位数）者增加1.8倍（P＜0.05），尤其在10年冠心病绝对风险≥20％的男性中，血浆谷甾醇较高者的冠心病发生风险增加3倍。FRAMINGHAM子代研究也显示，胆固醇吸收标志物血浆菜油甾醇、谷甾醇和胆甾烷醇可增加心血管疾病风险分别为2.47、1.86和1.57倍。

       胆固醇吸收高水平的人群似乎难以通过他汀类药物治疗减少心血管事件。这在斯堪的纳维亚他汀生存研究（4S）的亚组分析中有所提示：随着基线胆固醇吸收标志物胆甾烷醇的升高，他汀类药物治疗患者主要心血管事件相对风险下降的获益逐渐减少，在高胆固醇吸收（基线胆甾烷醇高四分位数）的患者中，主要心血管事件相对风险并没有降低，反而增加了16.6％，提示高胆固醇吸收的人群或许不能从他汀单药治疗中获益。临床实践要求新的降胆固醇靶点。

       抑制胆固醇的吸收有助于降低LDL-C，从而可以进一步降低心血管疾病风险。回肠旁路手术（POSCH）研究通过部分回肠旁路手术减少肠道对胆固醇的吸收，并与单纯饮食控制的患者进行对照，结果显示减少肠道胆固醇吸收可导致血浆总胆固醇降低23％，进而使心血管事件降低35％。

2 指南发展趋势迫切要求强效的降脂途径

       近年来，关于LDL-C目标值的循证证据在不断涌现，降脂目标不断下调，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组（NCEP ATP）Ⅲ补充报告指出，极高危患者可选择的LDL-C目标值由＜2.6mmol/L调整为1.82mmol/L以下。2011年的欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会指南指出，对于确诊心血管疾病的患者、2型糖尿病或合并靶器官损害的1型糖尿病患者、中重度慢性肾脏病患者以及SCORE评分≥10的极高危患者，LDL-C的目标值为1.82mmol/L和（或）降幅≥50％。

       然而，与指南越来越积极的目标相对应的是：高危、极高危的患者达标情况令人堪忧。无论是国内还是国外的数据均显示，越是高危和极高危人群，达标率越低。究其原因，可能是：（1）他汀类药物常规剂量虽然使LDL-C降低一定的幅度，但还是有部分患者不能达到目标值，而他汀类药物剂量加倍，LDL-C仅进一步降低约6％；（2）他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，代偿性增加胆固醇吸收，可能存在“逃逸”现象；（3）他汀类药物剂量增加时，肌肉、肝脏等不良反应增加，部分患者不能耐受，糖尿病的发病率可能增加；（4）对他汀类药物反应的个体差异：基因表达决定个体间胆固醇生物合成的速度和胆固醇吸收的速度差异，他汀类药物主要适用于胆固醇高合成、低吸收的患者；（5）部分患者处于胆固醇高吸收状态（如糖尿病患者），单用他汀类药物时可能达标困难。因此，虽然他汀类药物仍旧是降LDL-C的最主要药物，但对部分患者联合其他降脂药物治疗有可能是较好的选择之一，如他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布等降脂治疗方案为临床使LDL-C达标提供了新的途径。

3 选择性胆固醇吸收抑制剂面世，为进一步降低LDL-C带来希望

       人体胆固醇来源有合成和吸收2个来源。胆固醇吸收抑制剂通过抑制胆固醇吸收降低血浆LDL-C。目前在临床上使用的胆固醇吸收抑制剂依折麦布，选择性抑制小肠上皮细胞刷状缘的一种特殊的胆固醇转运蛋白尼曼－匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇以及肝脏胆固醇储量。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇量降低50％以上。另有台湾地区研究显示，华人中ＮPC1L1蛋白的表达可能增高，因此选择性胆固醇吸收抑制剂对于华人的降低胆固醇治疗可能具有更为特殊的价值。

       依折麦布可单独使用或与其他降脂药物联合使用。研究表明，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17％～23％，与他汀类药物联合应用时能双重抑制胆固醇的合成和吸收，降低LDL-C的效果相当于他汀单药剂量3次翻倍的疗效。

       Bays等完成的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、析因设计研究结果发现，高胆固醇血症患者分别应用辛伐他汀10、20、40与80mg治疗时可使LDL-C依次降低32.7％、34.2％、40.6％和48.5％，而在此基础上加用依折麦布10mg后，LDL-C可依次降低44.8％、51.9％、55.2％和60.2％，与单用辛伐他汀相比，差异均有统计学意义。Ballantyne等所完成的一项前瞻性随机化双盲研究表明，10mg/d依折麦布与10mg/d阿托伐他汀联合治疗时，其降低LDL-C的作用与阿托伐他汀80mg/d单药治疗相当（LDL-C降低幅度50％对51％）。VYVA研究则证明，依折麦布联合应用辛伐他汀降低LDL-C的疗效显著优于对应剂量的阿托伐他汀，并可使LDL-C达标率由单用他汀治疗的19％提高到72％。此外，不通过肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，依折麦布的耐受性良好，与他汀合用不会增加他汀单药不良反应。因此，降脂药物的联合应用是降脂治疗的发展方向之一，选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布也在其问世之初被寄予厚望。

4 ENHANCE研究和SEAS研究结果带来的争议

       理论上他汀类药物加依折麦布是联合降脂的较好组合。然而，ENHANCE研究（依折麦布联合辛伐他汀促进高胆固醇血症患者动脉粥样硬化消退研究）和SEAS研究（辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究）均未提示联合治疗相较于他汀类单药更具优势。由此导致了许多对于选择性胆固醇吸收抑制剂临床价值的争论。

       ENHANCE研究采用多中心、随机、双盲对照设计，在720例杂合型家族性高胆固醇血症患者中比较了依折麦布（10mg）联合辛伐他汀（80mg）和单药辛伐他汀（80mg）逆转动脉粥样斑块的作用，治疗随访时间为2年，主要终点为颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的平均变化。研究结果显示，与辛伐他汀单药治疗组相比，依折麦布联合用药组LDL-C虽大幅度降低，但CIMT值却无任何差异。进一步的分析提示：ENHANCE研究入选人群接受了初始的他汀类药物治疗，替代终点CIMT测量值在基线时处于相对的正常范围。因此难以观察出结果，尤其是在短时间内。

       SEAS研究的主要终点为主动脉瓣和心血管事件联合终点。平均随访约4年后，他汀类药物联合依折麦布治疗后患者LDL-C显著降低，尽管主要心血管事件和主动脉瓣事件的次要终点与安慰剂相比没有差异，但次要终点分析结果显示，联合应用他汀类药物与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。

       降低LDL-C是降低心血管事件（主要为动脉粥样硬化性事件）最关键的因素，两者的关系经历了大量证据的长期验证。上述研究结果并不能否定降低LDL-C的理论、胆固醇吸收抑制剂的价值以及联合用药的方案。

5 心肾功能保护研究带来了曙光

       心肾功能保护（SHARP）的主要目的是评价辛伐他汀和依折麦布复方片与安慰剂相比，对主要血管事件（定义为非致死性心肌梗死、心源性死亡、非致死性或致死性卒中或血管重建术）的影响。采用随机、双盲、安慰剂对照研究设计，纳入9270例慢性肾脏病患者（其中3023例为透析患者），均无已知心肌梗死或冠状动脉血运重建病史。4650例分配至辛伐他汀20mg/d＋依折麦布10mg/d的治疗组，4620例接受安慰剂治疗。随访4.9年，结果发现，随访期间，两组平均LDL-C差值为0.85mmol/L，由此带来的获益是与安慰剂相比，联合治疗组主要动脉粥样硬化事件减少了17％（P＝0.0021）。这与CTT荟萃分析中LDL-C每降低1mmol/L，心肌梗死或冠心病死亡、卒中、或冠状动脉血运重建等事件的发生率下降约20％的结果相类似，在更大的人群中再次验证了“胆固醇理论”，即降低LDL-C是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键措施，只要用合适的方法降低了LDL-C，动脉粥样硬化事件风险就能下降。

       急性冠脉综合征（IMPROVE-IT）研究则以心血管事件为研究终点，纳入了18000例近期发生急性冠脉综合征的患者，对比辛伐他汀40mg和依折麦布10mg的联合与辛伐他汀单药40mg的疗效。结果预计将于近期公布，预期将为我们提供更多有价值的信息。

       总之，随着研究的深入，他汀类药物仍旧是降LDL-C治疗的基石，但其并不能完全满足临床的要求。选择性胆固醇吸收抑制剂的联合治疗方案为高胆固醇血症患者（尤其是高危、极高危患者）较好的选择之一。

                                                                                    来源：中国实用内科杂志2014年4月第34卷第4期

                                                                                                                编辑：范伟伟