2020非小细胞肺癌NCCN指南更新要点

编译：刘芃菲  孙宇晶

随着精准医疗的深入，化疗已经不再是部分肺癌患者的首选治疗方案。靶向药物和免疫药物的应用，使得众多患者在延长生存期的同时减少了化疗带来的巨大副作用，提高了生活质量。但这也给肺癌患者的治疗带来了困惑，化疗、靶向治疗与免疫治疗到底哪个才适合自己呢？首先，一定要清楚肺癌的亚型：小细胞肺癌？大细胞肺癌？肺鳞癌？还是肺腺癌？肺癌在组织病理学上主要分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%以上，并进一步可以分为：鳞癌（40%~50%）、腺癌（20%~30%）、大细胞癌及其他类型（10%~20%），其中，肺腺癌和肺鳞癌这两种亚型涵盖了绝大多数的非小细胞肺癌。

目前，大多数获批准上市的靶向药物都是针对非小细胞肺癌的。肺癌的临床指南明确提出患者建议先进行基因检测，若符合靶向治疗指征，靶向治疗优于化疗。即如果发现患者存在驱动基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等常见有靶向药物治疗相关的敏感基因突变，靶向治疗是首选。如果没有基因突变，就要检测PD-L1的表达水平，高表达（≥50%）的患者可以单药使用免疫药物，其他表达情况都可以选择免疫药物联合化疗进行治疗，但不建议免疫治疗药物无效后再换其他的免疫治疗药物。除此之外还有一种特殊情况，如果基因突变与PD-L1高表达同时存在，那优先选择靶向治疗。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）是美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织。其每年发布的多种恶性肿瘤临床实践指南得到了全球临床医师的认可和遵循。2020年NSCLC（非小细胞肺癌）临床诊疗指南的更新要点如下：

一、建议检测的传统靶点

EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1。

1. EGFR靶向治疗部分：（1）新增：EGFR突变阳性患者（19del/L858R）一线治疗的脚注说明：如果治疗方案中包含免疫药物（PD1/PDL1），则医生应注意此类药物的半衰期较长，并且当免疫药物与EGFR靶向药物联合使用时有产生不良事件的可能。（2020.V1）。（2）新增：厄洛替尼+雷莫芦单抗作为“其他推荐”治疗方案，属于2A类。这是EGFR一线史上首次将酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）+抗血管药物组成的双靶方案写上指南。厄洛替尼+贝伐珠单抗作为“特殊情况下有用”的治疗选择，推荐级别为2B类。使用条件脚注为，患者必须是非鳞非小细胞肺癌，并且没有咯血症状。（2020.V2）。

2. 厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或达克替尼治疗中进展的后续治疗：修改：对于有症状的多发病灶，脚注说明改为：对于进行性软脑膜病，无论是否存在T790M突变，考虑给予奥希替尼或厄洛替尼。（2020.V1）。

3. ROS1重排阳性患者的一线治疗和后续治疗（NSCLC-25）：新增：对于一线治疗后进展的脚注说明：应谨防一些亚型患者在停用TKI抑制剂后出现复燃现象（flare phenomenon）。“复燃现象”是指靶向治疗有效时，患者停药后，突然出现病情急剧反转，快速进展的现象。如果发生复燃，需重新启用TKI抑制剂 （2020.V1）

二、建议检测的新靶点

MET（克唑替尼）、RET重排（卡博替尼、凡德他尼）、HER2突变（T-DM1）、TMB（伊匹单抗+纳武单抗、纳武单抗）。

三、样本类型的选择

修改：如果组织标本不足，无法对所有EGFR、ALK、ROS1和BRAF基因进行检测，则应再次进行活检和/血浆检测。如果这些方法均无法完成，则以可获得的结果为指导进行治疗；如果未知，则将这些患者视为没有驱动癌基因。

四、分子及生物标志物分析原则

1. 新增检测方法的注意事项：对于在多基因组合的检测（最常采用NGS基因检测）中未发现驱动癌基因突变的患者，应考虑进行基于RNA的NGS检测，最大程度地发现融合基因突变。

2. 新增“NTRK基因融合：NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号传导异常及调节异常。

3. 检测方法：可以使用多种方法来检测NTRK基因融合，包括：FISH、IHC、PCR和NGS。IHC法由于NTRK基因在一些组织中存在基础表达而会干扰结果解读。FISH检测法需要至少3组探针才能进行较全面的分析。NGS法检测基因范围广但基于DNA的NGS可能检测不到NTRK1和NTRK3融合突变。因此上述几种方法都可能出现假阴性的结果。

注：2020版非小细胞肺癌NCCN治疗指南中关于靶向治疗的详细内容可访问下列网址https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx