心肌肌钙蛋白特定性别的第99百分位值参考上限

1543年，天文学家尼古拉·哥白尼的著作《地球公转》提出太阳是宇宙的中心，其他行星围绕太阳旋转，挑战了地球是宇宙中心的现有学说。这就是进步。我们已充分认识到患有心血管疾女性的健康差异。女性的结果比男性更糟糕。在我们看来，造成这个问题的原因之一是缺乏性别特异性的心脏标志物判断标准。

一、心肌损伤诊断标准

高敏肌钙蛋白（hs-cTn）是检测心肌损伤的首选生物标志物。当hs-cTn增加到高于表观健康人第99百分位值参考上限时，则诊断为心肌损伤。hs-cTn检测由于其提升的灵敏度和更高的精确度而被广泛应用于早期诊断。他们还确定了急性心血管事件后、慢性稳定型心血管疾病患和初级心血管预防的风险人群。他们还鉴别了急性心血管事件后患者、慢性稳定型心血管疾病患和初级心血管预防的风险人群。考虑到心血管生理学的性别差异，男性和女性之间的肌钙蛋白（cTn）值存在差异也就不足为奇了。肌酸激酶（MB）的性别差异分析得很清楚，但临床上很少使用。cTn也有类似的数据，支持针对特定性别的指南建议。

二、心肌肌钙蛋白性别之间的生物学与临床差异

男性的hs-cTn浓度高于女性。据推测，这是由于男性更大的心脏质量与亚临床冠状动脉疾病（CAD）更高的发病率。这可能是由于男性的体重较大，但男性也有更高的血压和更高的交感神经张力。

此外，我们也可见，女性拥有更少得动脉粥样硬化程度、左心室肥厚和心肌细胞凋亡。这些差异可能是由于雌激素持续的衰减特性，包括其对动脉粥样硬化危险因素、血栓形成、血管反应性和血管凋亡的影响。此外，尽管对年龄、体质和左心室质量进行了调整，但女性的心外膜冠状动脉是较小的。这与较高的心肌血流量一起，导致更大的内皮剪切应力，这可能抑制局灶性脂质积累，减少病理性重塑，降低斑块不稳定性。

而CAD的病理生理学上也存在差异。在女性中，斑块侵蚀比斑块破裂更常引起急性动脉粥样硬化血栓，特别是在绝经前。此外，女性更常表现为微血管和内皮功能障碍和/或弥漫性冠状动脉粥样硬化相关症状，而不是明确的罪魁祸首斑块。这会导致非典型症状，如颈部疼痛、疲劳、呼吸困难或恶心，并且cTn的增加不太明显，因为在这些情况下心肌损伤程度通常较小。妇女往往在症状出现后等待更长的时间才去就医。这些方面，加上一般较低的cTn值，被认为是造成女性较高数量的就诊延迟和误诊的原因。

三、影响表观健康人第99百分位值的测定特性

检测制造商提供的hs-cTn检测的性别特异性临界值如IFCC网站所示（见表1）。

表1. hs-cTn检测的性别特异性临界值

在指定机构的检测方法将在决定性别特异性临界值是否增加临床诊断价值方面发挥重要作用。一些检测，如来自罗氏的高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）检测，不能在女性中产生高百分比的可测量值。这可能会导致难以精确测量所有较低值，特别是对于具有较低值的女性。根据所考虑的测定方法，男性和女性之间测量到的cTn差异从中等到较大不等。如何确定99% URL值的问题是有争议的。要测量真正的99% URL，必须确保所使用的“健康”人群没有亚临床疾病。Koerbin等的研究表明，通过逐步排除肾功能异常、NT-proBNP升高、临床病史和超声心动图检查异常的患者，将这些值“锥形”，只有＜55岁的患者在第99百分位上显示出明显的性别差异。因此，正常筛选程序的质量对数值有显著的影响。然而，很少发现诊断公司采用Koerbin等人使用的严格程序；因此，来自文献的数据是更可靠的来源。

四、评估性别特异性临界值的临床研究

这有两种情况需要考虑：（1）对有稳定或早期心血管疾病的初级和二级预防；（2）急性冠脉综合征（ACS）。

对于慢性的疾病评估，性别特异性的临界值可以改善预后，这一点几乎没有争议。cTn值在一般人群中提供有用的预后信息。在挪威的一项一级预防研究中，高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）与心血管死亡之间的相关性在女性中强于男性。同样，有很好的证据表明，在二级预防试验中，如在慢性心血管疾病患者中，使用性别特异性临界值。在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中，术前使用性别特异性的高敏肌钙蛋白临界值，被发现在所有性别中都是一个预测死亡率强有力的因子。在2型糖尿病的血管搭桥术调查中，与相似水平的男性相比，在女性中观察到的较低浓度的hs-TnT与主要心血管事件和死亡的风险增加有关。此外，最近发表的一项针对普通人群的大型研究表明，hs-cTnI浓度的增加与心力衰竭的发生独立关联，女性（2.6ng/L）和男性（4.2ng/L）的hs-cTnI临界值不同。

急性疾病的情况更为复杂。当诊断为急性心肌损伤时，cTn（尤其是hs-cTn）浓度升高，一些人认为，男性和女性急性心肌损伤患者之间的浓度差异更难理解。此外，患有冠状动脉疾病的女性年龄大约大10岁，cTn值随着年龄的增长而上升，这可能掩盖了一些差异。女性到医院就诊的时间也往往比男性晚，这可能也会削弱差异。来自急性冠状动脉综合征有利预测因素评估（APACE）组的研究发现，使用性别特异性临界值来预测可能的急性心肌梗死（MI）患者的主要心血管结局没有好处。许多这类研究的问题在于纳入的人群。许多研究只招募了主要问题是心肌梗死或无心肌梗死的患者，而不是一个更广泛的群体。因此，表现不典型的个体，如女性和老年人，可能不太可能被包括在内。例如，在APACE研究中，平均年龄为60岁出头，而在用高敏肌钙蛋白评估疑似急性冠脉综合征患者（High-STEACS研究）中，平均年龄高出10岁。因此，作者得出结论，总体上没有益处。他们认为年龄的差异（女性年龄较大）弥补了性别差异。这一论点忽略了他们自己的发现，即有性别特异性的临界值，更多的女性被诊断为cTn升高，而这些患者，无论有无心肌梗死，都有更大的风险。无论是心肌梗死还是心肌损伤，只有了解了问题，才能考虑治疗。其他人则发现了更包容的方法带来的差异。High-STEACS研究招募了更多的老年男女。hs-cTnI的性别特异性临界值导致相当大的心肌损伤重新分类（17%），女性比男性增加两倍。有大量文献表明，hs-cTn的增加预示着更糟糕的结果；然而，在没有评估和治疗的情况下，没有预期的结果变化，这就是观察到的。事实上，在随后的分析中，该小组表明，尽管1型、2型心肌梗死和心肌损伤增加，但女性接受缺血评估或接受抗血小板治疗或二级预防策略的可能性较小。即使在1型心肌梗死患者组中，女性接受冠状动脉造影的次数也较少（52% vs. 73%）。也许正是由于这个原因，男性的主要结局（1年复发性心肌梗死或心血管死亡）率下降了3%（18%至15%），而女性则保持不变（19%）。这在一定程度上可能是由于在态度、做法和结果方面根深蒂固的性别差异。Eggers等仅研究了非st段抬高急性冠脉综合征患者的hs-cTnI浓度。他们发现，特定性别的临界值并不能改善风险预测，但确实发现hs-cTnI高于特定性别的第99百分位数，部分表明，在女性中表现出比男性更强的预后信息。

五、结论

总的来说，使用性别特异性临界点的临床和预后益处在慢性情况下是明确的，但在急性情况下不太安全。性别特异性的临界值对于危险分层是必要的，它们在急性冠状动脉综合征患者中的益处可能被一些选择研究的人群所掩盖。因此，使用性别特异性临界值的方法肯定有助于稳定的疾病，也可能有助于急性心脏护理。事实证明哥白尼是正确的，但前提是世界愿意接受一种新的规范。现在是时候为hs-cTn设定性别特异性临界值了。

注：本文非标准缩写：（1）CV, cardiovascular；hs-cTn，高敏感心肌肌钙蛋白；（2）% URL，百分位参考上限；（3）cTn，心肌肌钙蛋白；（4）CAD，冠状动脉疾病；（5）LV，左心室；（6）hs-cTnT，高敏肌钙蛋白T；（7）ACS，急性冠脉综合征；（8）hs-cTnI，高敏肌钙蛋白I；（）MI，心肌梗塞。

本编译自：Ronstan L, Laura DM, Allan SJ. Sex-Specific 99th Percentile URLs for Cardiac Troponin Assays-Their Time Has Come. Clinical Chemistry, Volume 67, Issue 1, January 2021, Pages 197-200.