加强国际合作与构建全球性临床检测结果标准化

【摘要】背景:实验室检测结果的标准化对于依据规范性医疗实践指南或通用参考区间进行结果解读至关重要。根据国际标准化组织(ISO)发布的17511:2020标准《体外诊断医疗器械--建立校准品、正确度质控物质和人体样品赋值的计量学溯源性要求》，医学检验领域已制定了实现检测结果标准化的技术路线图。然而，实现计量学溯源性仍面临两大关键挑战:一是适用于特定基质的有证参考物质(CRMs)供应不足，二是各国监管审查要求存在差异。针对这些问题，2021年12月召开的国际研讨会进行了深入探讨，并提出了改进建议。讨论:经过充分研讨，与会专家达成共识:测量项目的标准化优先级应基于其在临床诊疗路径中的实际影响程度来确定。这一原则有助于确保更多测量项目和实验室能够获得全球可溯源的基质CRMs，从而建立符合实际需求的校准溯源体系。此外，实验室检测的监管对保障患者安全和诊疗有效性至关重要。鉴于不同国家或地区的监管要求存在差异，制造商需向使用其测量系统的临床实验室提交再校准及相关变更文件，以支持检测结果的标准化进程，并满足监管审查要求。建议：标准化倡议的成功实施需要所有利益相关方通力协作、共同规划。为此，应进一步推动全球合作，以明确标准化测量项目的优先级，并协调全球CRMs的生产与供应。在通过重新校准实现国际标准化结果的过程中，建议采用高度统一的监管要求，以确保全球范围内检测结果的一致性和可靠性。

【关键词】有证参考物质;协调;监管;标准化

         体外诊断医疗器械（IVD-MDs）制造商在实现检测结果标准化进程中承担重要职责。目前该领域主要面临两大挑战：已建立的生物标志物尚需通过标准化优化其检测性能，以及促进新型生物标志物的临床转化应用。当开发新型生物标志物检测系统时，有证参考物质（CRMs）往往尚未建立。因此，制造商需在新型被测量的校准溯源体系中选用现有最佳参考物质进行量值溯源。当其他制造商推出同类被测量检测系统时，理想方案是确保检测结果与现有市售检测系统一致。然而，由于高阶CRM或参考测量程序（RMP）可能缺失，不同检测系统校准溯源链的差异将直接导致临床实验室患者样本检测结果的偏倚。当规范性的医学实践指南依据特定被测量的医学决定水平制定诊疗决策时，检测系统的标准化需求即凸显其临床必要性。

         2021年12月，国际临床化学和检验医学联盟（IFCC）科学部、临床实验室检验结果一致性国际联盟（ICHCLR）及国际检验医学溯源联合委员会（JCTLM）联合主办了一场专题研讨会，旨在应对CRMs在获取与临床应用中的技术挑战，并探讨如何通过重新校准实现检测结果的标准化，以协调多国法规要求下的关键性问题。本次学术活动吸引了来自65个国家约400名专家学者参与。

一、检测结果标准化的医学必要性

         在临床诊疗路径中，临床检验在健康风险筛查/评估、疾病诊断/鉴别诊断、治疗方案选择、健康状况或治疗反应监测以及预后判断等医疗决策中起着重要作用。检测结果可作为临床诊疗路径的组成部分，用于筛选需接受进一步检查(如影像学检查）的患者或优化诊断流程。若检验项目未应用于适宜的患者群体以解决特定医学问题或检验结果被误判，可能对患者造成伤害、错误的诊疗行为、不必要的额外检查，并增加患者及医疗保障系统的经济负担。

         不同实验室采用的不同的IVD-MDs所获得的检验结果需具备准确性与可比性，以确保结果解读的一致性、支撑循证医学实践、建立并实施医学决定水平，同时规避因检测差异导致的诊疗错误。检测结果准确性与可比性的临床意义包括：便于患者在跨医疗机构转诊时避免重复检测、实现医疗数据库的整合应用，以及开展检验结果的大数据分析。标准化检测结果通过提升分析性能直接影响其临床应用价值，从而提高临床诊疗效果与经济效益。

二、基质型有证参考物质（CRMs）生产商与用户面临的挑战

         基质型CRMs广泛用于终端用户医学实验室IVD-MD的校准。确保此类物质在全球范围内适用更多被测量，是构建符合预期用途校准溯源链的核心目标。研讨会针对CRM生产商（含国家计量机构，NMIs）明确了五大核心挑战并提出针对性解决方案：(1）被测量标准化优先级排序；（2）国家计量机构（NMIs）协作开发标准化资源；（3）IVD产业与CRM生产商协作；(4）CRMs互通性要求的应对策略；（5）推动监管机构、标准制定组织、NMIs及IVD行业形成统一行动框架，通过高效协作实现检测结果的标准化。

         当前，实验室医学领域尚未建立全球统一的标准化优先级评估与规划体系。现有优先级确定机制包括：国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）科学部对临时标准化提案的审议、临床专家提供的国家级优先分析物清单、室间质量评价（EQA）机构识别的缺陷IVD-MD信息、国家医保系统界定的高频检测项目及高额支付项目、国际公共卫生组织认定用于风险评估的生物标志物、专业联盟和专家组建议，以及利益相关方调研等。国际临床实验室检验结果一致性联盟(ICHCLR)为响应2010年研讨会提出的全球标准化优先级评估倡议于2013年成立，其建立的被测量数据库依据医疗影响度与使用频率，并动态标注各项目的标准化状态及优先级。与会专家呼吁应进一步明晰ICHCLR的具体运作流程。

         研讨会参与者一致认为：被测量标准化优先级应基于对医疗决策的影响程度。高优先级被测量包括疾病定义核心指标（如估算肾小球滤过率的肌酐、糖尿病诊断的HbA1c/血糖），以及基于指南的医学决定水平指标（如抗凝治疗监测的凝血酶原时间/国际标准化比值、降脂治疗监测的低密度脂蛋白胆固醇、治疗窗狭窄或精准用量的药物）。使用高频次的被测量应优先标准化。

         仅凭某一机构或国家无力承担全部所需CRMs的生产。鉴于绝大多数IVD-MD制造商实施全球化运营，国家计量机构将面临高效协作的严峻挑战。IVD产业界倾向于为特定被测量选择单一可持续的CRM供应商（理想情况下备选供应商），以确保批次一致性，助力加工产品的质控并符合监管要求。IVD产业的核心需求在于获得CRM供应商的长期稳定供应承诺。一家CRM生产商披露，IVD-MD制造商通过介入IFCC科学部工作组提出需求，已成为影响其规划业务的关键机制。

IVD-MD制造商尤为关切的问题是：当CRMs或其替代批次不再适用时，如何维持计量学溯源性。制造商支持开发新型（或改良型）CRMs的标准化技术文件，以此作为向监管机构/公告机构提交注册申报的支撑性材料。当前，CRM生产商与IVD产业在新产品开发早期阶段互动有限，部分原因是由于新的生物标志物未必均能转化为临床应用产品，且关联的商业保密协议可能涉及伦理风险考量。

         当新型生物标志物被确证具有医学价值后，IVD产业的产品开发周期通常为2-3年，但在COVID-19等快速进展疾病的检测开发中，周期可缩短至2-3个月。IVD-MD制造商需在产品开发初期完成内部标准化工作，有时甚至在极短时间内完成。由此产生的检验医学标准化常见现象是：需将现有校准溯源链进行改造以适应后续发展的高阶参考系统。此类适配性改进将面临显著挑战，典型案例为C肽检测—两家检验医学机构为满足结果标准化需求，分别独立开发出两套校准溯源链。然而，制造商对IVD-MD重新校准持审慎态度，原因在于需就采用哪个校准溯源链达成共识，并需充分论证为达到法规监管要求而进行的技术投入及成本支出这一双重困境。

         ICHCLR审查标准化进程时发现，部分具备校准溯源链高阶结构的被测量在实际应用中效果未达预期。CRM生产商指出，针对高频检测项目的标准化面临双重挑战：既有基于历史沿革的陈旧医学决定水平需要更新，又存在临床医师对新标准认识不足的风险。此外，新型CRMs的推广应用在某些情况下受限于IVD-MD制造商重新校准产生的经济负担。与会专家对将新型CRMs早期纳入产品开发周期的可行性表示关注，认为此举可有效降低重塑校准模式的技术难度。该策略作为优化标准化实施路径的潜在方案，仍然被纳入后续重点关注的议程。

         验证基质型CRM与特定IVD-MD的互通性，是其临床应用的必要前提，但对CRM生产商而言显著增加了资源投入体量。据与会者报告，互通性验证研究可占CRM生产资源投入的70%。探索高效、成本效益优化的互通性研究方法，是实现这一过程可持续性的关键。若以下条件得以满足，CRM生产商将显著获益：1）可获取更多关于成功生产具有互通性材料的技术信息；2）开发出适用于CRM替代批次的互通性简化评估流程。

         现有的国际评估方案[如国际计量局(BIPM)互认比对协议、IFCC参考实验室室间质量评价]可通过RMPs验证参考物质定值的准确性。然而，目前尚无同类方案用于验证参考物质的互通性。CRM生产商重申，其材料互通性验证所需资源构成一个重大的挑战，可通过与IVD产业及/或具互通性的EQA物生产商的协作解决问题。典型案例如：美国国家标准与技术研究院(NIST）联合IVD-MD制造商，通过维生素D标准化计划(VDSP）开展血清总25-羟维生素D检测用CRMs与EQA样本互通性评估的实验室研究；法国国家计量测试实验室（LNE）、Instand参考实验室服务网络、医院检验科与IVD-MD制造商联合评估HbA1c检测用CRM及EQA样本的互通性。与会专家提出质询：当具有互通性的CRMs适用时，IVD-MD制造商是否应继续在校准溯源链中使用非互通性材料？这种考虑在以下情形中尤为重要：当已成功溯源至现有比对设备的被测量，对应的IVD-MD在临床应用时，若出现更符合预期用途的具互通性的CRMs，需重新评估校准体系的适用性。

三、不同国家或地区满足监管要求所面临的挑战

         许多国家或地区要求体外诊断医疗器械（IVD-MD）在上市前必须通过正式的审查程序以验证其安全性和有效性。显然，IVD-MD的监管对保障医疗诊断的安全性和有效性至关重要。尽管全球各国的监管体系都以保障产品的安全性和有效性为核心目标，但由于不同地区的法规框架和技术要求存在显著差异。例如，各国对IVD-MD性能验证的要求通常不同，具体涉及试剂批次数量、校准品批次数量、设备、临床样本、重复性实验及评估标准等。此外，各国及地区还会持续但独立地更新监管要求。这种差异对IVD-MD制造商构成了重大挑战，因为他们需要针对不同监管机构的技术要求设计多种实验方案并准备多种的数据包，从而显著增加了标准化项目的成本。各国或地区监管申报带来的巨大物流和成本负担，也导致IVD-MD制造商对实施某些新开发的标准化计划（如游离甲状腺素或C肽检测）持谨慎态度。这种监管要求和标准上的差异还可能阻碍了创新实用IVD-MD的上市，进而影响患者的医疗质量和安全，例如高敏肌钙蛋白检测的推广延迟。

         在多数情况下，通过重新校准实现检测结果标准化是为了确保医学决定水平的正确应用。需要特别指出的是，针对同一被测物的不同体外诊断医疗器械(IVD-MD)，为获得准确可比的检测结果所实施的校准调整，通常是通过在各自校准体系中引入数学修正因子来实现的。这种数学调整可使不同IVD-MD系统对临床样本的检测结果与选定的标准化目标(如RMP、CRM或一致性标准化协议)保持一致。需注意的是，此类校准调整通常不会改变检测系统的特异性、抗干扰能力或精密度等分析性能。而参考区间、线性检测范围等参数则会随着校准因子的数学关系变化而变化。因此，在过渡到重新校准的IVD-MD系统时，需对既往建立的参考区间和医学决定水平进行重新验证与培训。从方法学验证角度看，仅需对受校准调整影响的性能参数进行评估和验证。但现行监管体系要求所有校准变更均需遵循与首次申报同等严格的审评流程，这往往导致时间和经济成本的显著增加。此外，IVD-MD制造商还需满足不同国家/地区差异化的法规要求，这种监管复杂性不仅增加运营成本，也影响了产品上市后实施标准化校准的积极性。

         鉴于标准化（含可比性）的核心目标在于提高患者的医疗安全，且随着医学实践指南的全球普及与IVD行业的国际化发展，各国法规也应重视推动国际标准化。针对支撑标准化实施的数据风险评估，需关注以下两个问题：重新校准的必要性及对患者诊疗的潜在影响。对于IVD-MD与校准无关的性能指标，建议简化或豁免其技术审评申报资料要求，以便于实现检测结果的标准化。

         IVD-MD监管机构认识到，标准化的实验室测量对促进国际贸易至关重要。简化监管所需证据水平是一个可取的目标，可以在不损害IVD-MD审查有效性的情况下降低成本。研讨会上的监管机构支持基于风险的个案评估。在修改校准品溯源链且不对IVD-MD进行其他性能更改时，并就此达成共识性文件，将使监管提交过程更加简单和更具成本效益。

         通过国际性学术交流，促使监管机构为实现统一标准化结果达成共识，并明确适合于审查的重新校准条件。例如，IVD-MD制造商的技术文件更新足以作为证据时，所达成的共识性文件将成为其有力的依据。一种理想的方案是由一个标准化工作组与国际联盟中的监管机构互动，提前确定特定测量物重新校准所需的技术改进及其相关风险，并就哪些数据需满足多个国家/地区的监管要求达成一致。此外，增强实验室和标准化机构对推进工作的重视也是必要的。最佳建议是，开展国际标准化项目的各工作小组[如，国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）科学部]，还应包括监管机构代表，共同规划研究方案，系统性收集参与IVD-MD厂商的数据，以满足审评法规要求。

四、标准化建议

         标准化工作的推进需要各利益相关方的协同合作与统筹规划。基于专题研讨会的共识，提出以下建议：

         1. 对于“同类首创”的IVD-MD，生产商（或研究机构）应持续维护校准品、配套使用的比对测量程序（如适用）及具有代表性的临床样本库。这些资源将为实现RMPs或其他IVD-MD新产品的等效性比对提供技术支撑。

         2. 建议在IVD-MD有效使用期早期阶段即着手建立高阶参考系统的核心要件，包括有CRMs和标准化RMPs。该策略有助于为检测系统的计量溯源提供坚实的基础。

         3. 开展系统的成本效益评估时需重点考量：现有检测结果变异对临床诊疗产生的实际影响，在整体标准化项目中的优先级排序，校准调整实施所需的资源保障与资金支持，符合相关法规要求的性能验证，跨国医疗体系差异对标准化进程的影响评估。

五、为推进检测标准化及CRMs生产的全球协作，需进一步完善 优先级决策机制。基于国际研讨：

         1. 制定全球统一的优先级评审最佳实践指南，包括：形成对标准化目标优先级的共识与主要规划，系统性分析标准化进程中的潜在风险，确保关键项目成功实施。

         2. 建议利益相关方：充分利用ICHCLR参考物质清单,主动向ICHCLR提交数据支持性证据，推动清单内容的科学更新。

         3.ICHCLR应进一步优化流程以实现：高效整合多方资源，聚焦共享被测物的标准化协作,建立定期审查机制，充分吸纳IVD行业等所有利益相关方的反馈意见，确保清单的时效性与实用性。

六、为实现有CRMs的全球有效供应，国际协作需建立长效机制。基于国际研讨会共识，提出以下建议：

        1. 建议各利益相关方进一步推动国际协调机制，共同开发并维护参考测量系统核心要件（包括CRMs与RMPs），以支持检测量值的溯源赋值。

        2. 倡导CRM供应商间建立合作框架，针对特定被测物建立主体和备选供应系统，在避免非必要的重复性工作基础上，确保关键CRMs供给的可持续性。

        3. CRM的基质组成应最大限度实现批间（批次间）一致性，确保IVD-MD生产商校准溯源体系的连续性与可比性。

        4. CRM生产商需联合IVD-MD制造商及监管机构，针对新型或改良CRMs开发标准化技术文件，作为监管审评的通用支持性材料。

        5. 建议国际检验医学溯源联合委员会（JCTLM）评估：对虽不完全符合IS0标准但具有国际标准化潜力的参考物质，审慎评估其收录或引用方式。

        6. 针对与特定检测系统(IVD-MDs)联用时存在基质效应、无法实现临床样本互通性的基质型CRMs，建议建立中心数据库并备注其适用限制，防范误用风险。

七、需探索基质型CRMs互通性评估的成本优化方案。基于国际研讨会共识，提出以下建议：

        1. 倡导国家计量机构（NMIs）、CRM供应商、EQA机构、IFCC与IVD行业协同合作：通过统筹实验设计方案实现资源共享，建立互通性验证成本的分担方案。

        2. 建议国际计量局（BIPM）下属"物质量咨询委员会-化学与生物计量学部"：系统性论证CRM互通性验证及稳定性研究，探索其与国家计量机构间测量结果国际比对流程的协同可行性，提升计量溯源效率。

八、为推进IVD-MD校准国际标准化，需建立高度统一的监管申报框架。 基于国际研讨会共识，提出以下建议：

        1. 建议各国/地区监管机构优先采纳国际协调的标准化溯源体系，制定一致化的数据申报规范，在确保再校准后IVD-MD安全有效性的前提下，适当且可操作的技术审评流程是必要的。

        2. 系统性统筹国际标准化活动与IVD-MD监管协调的协同推进，充分整合各国包括IVD-MDs在内的大多数商业领域在标准化测量上的大量资源投入，通过监管申报要求的国际互认全面提升标准化带来的优势。

        3.呼吁全球监管机构协作，建立支持检测结果等效性的标准化数据国际共识要求，将其纳入区域性/国家级法规体系，简化IVD-MD制造商为实施标准化活动所需履行的流程。

        4. 要求被测物国际标准化工作组吸纳监管机构代表参与，针对验证数据要求提供专业意见。

        5. 建议标准化工作组需主动并及时向监管机构通报项目进展并就数据提交预期达成共识，由国际科学组织（如IFCC科学部或ICHCLR）维护标准化项目动态注册表。

编译节选自： Clin Chem Lab Med 2023; 61(1):48–54