高敏肌钙蛋白临床研究的新进展
2016年第七期本刊刊发了卫计委临检中心王治国、叶圆圆两位老师的文章《高敏肌钙蛋白检测：实验室和临床医生面临的挑战和机遇》，该文提纲挈领，纵览肌钙蛋白（cTn）检测的国际进展的全局，系统阐述了心肌钙蛋白（cTn）作为急性心肌损伤和急性心梗（AMI）诊断的首选生物标志物在应用方面的动态和发展，文章指出，实验室在急性和慢性心血管疾病管理中扮演的角色已经发生了变化。当前心肌标志物是进行急性心脏疾病诊断和管理的核心。早期例证中最终诊断排除AMI和推定诊断为不稳定型心绞痛的病人中约1/3存在可检测的肌钙蛋白，而该可检测的肌钙蛋白与不良预后相关，这是cTnT和cTnI检测转变的基础。cTn检测在诊断和预后上有明显优势，原始的检测方法经过逐步地发展和改进而成为当前的高敏（high-sensitivity，hs）检测。hs检测不是检测肌钙蛋白的新形式，高敏肌钙蛋白的定义是在表面健康人群中第99百分位值处的变异系数（CV）低于10%且低于第99百分位值的检出率超过50%。提高分析性能的趋动力一部分来自于厂商希望提高分析性能，更重要的则是心肌梗死进行了重新定义。原始的再定义文件规定将第99百分位值作为决定限并建议第99百分位值处的变异系数（CV）≤10%。只有通用定义明确地定义肌钙蛋白升高或降低（增量变化）。检测灵敏度的提高也扩大了临床检测的范围，在无AMI的患者中检测到肌钙蛋白升高。文章指出，必须记住的是不论病因是什么，肌钙蛋白升高是预后性指标。使用敏感和高敏肌钙蛋白检测对胸痛患者进行鉴别诊断的策略可以分为3类：传统的基于第99百分位的策略、利用改进的分析不精密度的策略和基于新决定阈值的策略。对于使用高敏肌钙蛋白检测进行胸痛快速管理，文章附录了推荐的诊断规则。
那么实验室得到的hs肌钙蛋白指标如何在临床上进行病人的诊断和预后，对于我们来说，这是一个新的“幸福而烦恼”的挑战，是否如急诊医生鲍勃杰西所说“当肌钙蛋白具有很差的检测性能时它是很有用的试验，但现在它具有很好的检测性能，而其是很差的试验”。或者有一种看法认为肌钙蛋白转换成hs检测发现了更多肌钙蛋白升高的患者，但这种升高可能有没有临床意义？本期的“技术导航”专栏，就hs肌钙蛋白的临床应用，引用了国际上最前沿的研究成果，分享给我们的读者。
在《利用心电图和基线高敏肌钙蛋白I立即排除急性心肌梗死》一文中，如标题所言，研究者在1040名入院时出现疑似AMI的患者中使用高敏试验（hs-TnI）测量肌钙蛋白I。为了排除AMI，他们利用最佳的hs-TnI临界值结合低风险ECG的方法计算了阴性预测值（NPV）。随后在3566名疑似AMI患者中确认了该结果。疑似AMI入院的低风险患者，对于那些获得第一次结果后直接出院的被排除患者，单次hs-TnI测量低于3ng/L结合低风险ECG可以提高他们的临床安全性。全部其他患者需要连续的肌钙蛋白试验和进一步临床评估。
这个结论基于使用hs-TnI免疫分析（雅培诊断，ARCHITECT i1000SR）测量TnI。试验的特殊检测限（LOD）为1.9ng/L（范围0-50000ng/L），浓度为5.2ng/L时，存在10%的CV。该试验的试验内和试验间CV分别为4.26%和6.29%。普通人群的99th百分位数浓度为27ng/L。
以及总人群中入院（第一次在急诊室注册）到第一次hs-TnI测量的中值时间为22分钟（25th和75th百分位数分别为14ng/L和37ng/L）。
而在《利用单一高敏心肌肌钙蛋白I测量快速排除急性心肌损伤》的文章中指出，判定哪些患者应该接受cTn试验确定和排除AMI仍然存在争议，因为高达三分之一的最终诊断为AMI的患者入院时不存在胸痛，尤其是入院的非典型患者存在错失AMI诊断的可能。因此，在多样的患者人群中，临床实践cTn试验是首选，这有助于解决医院人满为患、不必要的资源浪费和成本耗费以及入院患者接受备选评估和替代病理学管理存在延迟的问题。大部分评估cTn排除策略的研究侧重于存在胸痛的选定人群。但是在临床实践中，多种临床环境都测量cTn，无论是否存在胸痛。大部分的研究侧重于排除AMI。相反，cTn浓度高于第99百分位数定义的心肌损伤却更常见且具有与AMI类似或更差的预后。判定心肌损伤是1型或2型MI或其他心脏或非心脏疾病造成的后果是一项挑战。因此开发排除AMI的策略反而不如开发排除心肌损伤的策略更具有实际意义。他们的在急诊室连续接受hs-cTnI检验的患者的大型研究中，有一些独有的可供参考的发现。第一，入院时hs-cTnI测量结果低于LOD，无论病因学和ECG结果如何，仅这一个条件就可以排除心肌损伤。27%的患者的NPV和诊断灵敏度≥99%，AMI或30天心脏死亡的可能性<0.5%。第二，发现适用该排除策略的合格患者存在性别差异，入院时女性hs-cTnI浓度低于LOD的可能性更大。健康参考人群证明女性hs-cTnI低于LOD的可能性更大。这些观测结果表明评估hs-cTnI浓度排除心肌损伤的研究应该按照性别对分析进行分层。第三，男性仅凭借入院时hs-cTnI浓度低于LOD这一个条件就能排除急性心肌损伤，NPV和诊断灵敏度均达到100%。相反，女性急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度较低，分别为98.3%和98.1%。女性人群如果将低于LOD的hs-cTnI浓度和正常的ECG相结合就能将急性心肌损伤的NPV改进到99.3%，诊断灵敏度改进到99.5%。同时，女性患者结合hs-cTn和ECG发现可以改进排除性能，还将排除女性的百分比从32%降到21%。第四，在早期入院者中，仅仅利用基准hscTnI，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度达不到最高水平，再结合正常ECG时，NPV和诊断灵敏度则非常好。最后，他们在大型外部人群中证明了他们的发现，发现了类似的NPV和诊断灵敏度（包括早期入院者），并表明他们的发现是可以推广的。
他们得出急性心肌损伤而不仅仅侧重于AMI的研究目的是基于如下事实：
a
心肌损伤患者与AMI患者相比，具有相同乃至更差的预后；
b
区分hs-cTnI浓度升高大于第99百分位数的患者是患有心肌损伤、1型MI或2型MI的一项挑战；
c
临床医师关心所有因预后影响导致hs-cTnI升高的患者，无论是否最终诊断为AMI。
通过推广安全的急性心肌损伤排除策略（定义：无论病因学，所有hs-cTnI增加大于第99百分位数），能够降低成本、减少对一系列hs-cTn检验的需求，促进特定案例的患者尽早出院，减少患者采用替代诊断和评估和管理的延迟。
对于《急诊科就诊时高灵敏度肌钙蛋白T的低浓度结果》，目的在于使用检测限（LoD）和附加的<第99百分位值的临界浓度，以确定非缺血性心电图（ECG）患者的单一急诊hs-cTnT结果的诊断性能，以及实验室四舍五入的影响。研究证明了利用临界值<5ng/L（LoD），急诊hs-cTnT能够鉴别20%潜在适合出院的患者。并且，使用LoD临界值时，实验室四舍五入可能显著降低潜在适合及早出院的患者比例。建议临床医生必须仔细考虑LoD临界值是否能够在临床实施。尤其是，当临床医生根据不可检测的肌钙蛋白做出院决策时，应该充分考虑距离症状发作的时间、进一步风险分层、和进行心脏检测的需要。
《一次测试排除：高灵敏度肌钙蛋白检测的检出限是否达到了临界值？》则指出，现在有大量和有说服力的证据表明一次血液测试的低hs-cTn临界值可用于排除AMI，应该能够直接在临床实施。但是仍然有一些重要的未解决的问题。未来应该关注更精细的诊断技术而不是这种有吸引力却相对基本的排除算法。
《MORGAM/BiomarCaRE研究的普通人群中重复测量的经高灵敏度检验的肌钙蛋白I与心血管疾病之间的联系》开发了预后模型将10年的hs-cTnI变化趋势与最近进行的单一hs-cTnI进行了比较。总而言之，尽管hs-cTnI的变化改进了预测，但是它不能实际改进最近的单一hs-cTnI测量。最近的单一hs-cTnI测量足以预测10年的CVD风险，简化了hs-cTnI作为初级CVD预防主要稳定标志物的使用过程，认可了大型普通人群CVD10年风险hs-cTnI模型的预测效果。但是，其他的因素如运动量、高血糖和肾功能会影响hs-cTnI的变化。需要进一步的工作检验hs-cTnI监测较高风险患者的风险变化以及有助于靶向疗法选择方面的潜力。
