胰腺癌的分子检测与临床精准诊疗
【内容提要】近期有多篇研究或综述文章关注胰腺癌的分子检测和精准治疗。这里精选了4篇文献分别为重磅的III期POLO研究的生物标志物分析、胰腺癌治疗进展、PARP抑制剂在胰腺癌中的分子机制和应用、胰腺癌患者接受分子分析及匹配治疗。
众所周知，胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率近年来明显上升，5年生存率＜1%。伴随着POLO实验结果的公布，胰腺癌的分子分型和精准治疗成为热点。
2019年重磅的III期POLO研究的第一篇生物标志物分析，发表于著名肿瘤学杂志JCO（ref1）。gBRCAm是胰腺癌发病的危险因素。人口和地理因素在多大程度上影响发病，而目前gBRCAm检测在胰腺癌中的应用尚不清楚。本篇研究对参与POLO研究入组筛查的2206例转移性胰腺癌患者的人口/地理数据进行了回顾性、描述性分析。但未进行正式的统计检验。在2167名先前未知gBRCAm状态的患者中，128名（5.9%）有新发现的gBRCAm；突变率最高的是美国、法国和以色列（分别为9.5%、7.6%和7.4%）。当包括以前已知的gBRCAm患者时，突变率上升到7.2%（排除富含Ashkenazi犹太人的人群后为5.8%，这些人群已知具有高比例的BRCA1和BRCA2始祖突变）。有gBRCAm的患者比没有gBRCAm的患者年龄稍小（57.9vs61.1岁），更有可能发生早发型转移性胰腺癌。非裔美国人（n=28）相比白人（n=1808）、亚裔（n=218）和其他（n=61）患者中，新发现的gBRCAm突变率较高（分别为10.7%和6.1%、5.0%和1.6%）。在139例有gBRCAm的白人患者中，110例是在筛查过程中新发现的；大多数非裔美国人、亚裔和西班牙裔患者（分别为n=3、n=11和n=5）的gBRCAm是新发现的。
研究发现，转移性胰腺癌患者中gBRCAm的突变率在很大程度上受地理因素影响，部分受种族差异影响，这是一个重要的考虑因素，因为这部分患者需要增加家族筛查，且可能使用的靶向治疗。尽管本研究纳入的非白人患者数量较少，但与白人患者相比，他们对BRCA突变状态的预先了解有限，这表明二者在进行遗传检测方面存在差异。
第二篇是来自Lancet Oncology的胰腺癌治疗进展综述（ref2）：胰腺导管腺癌（PDAC）是全球第七大癌症死亡原因，2018年估计有432,242人死于该疾病。这一估计，以及PDAC不断升高的发病率和其在所有实体肿瘤中最高的病死率，突显了设计新的治疗策略来对抗这种致命疾病的紧迫性。通过全球研究界的努力，我们对导致PDAC发生、发展的因素以及肿瘤细胞与其周围微环境之间的相互作用的认识有了很大的提高。虽然这些科学进展还没有转化为对大多数PDAC患者有效的靶向或免疫治疗策略，但在治疗特定的肿瘤分子亚群方面，已经逐步取得了重要的进展。
虽然用于错配修复缺陷肿瘤的PD-1抑制剂和用于含有NTRK基因融合的肿瘤的NTRK抑制剂是FDA批准的最新靶向药物，但奥拉帕利治疗胚系BRCA突变的PDAC预计很快就会获批用于维持治疗（注：目前FDA已经批准）。这些最新进展表明，PDAC药物取得成功临床结果的速度加快了。在这里，我们回顾了目前对PDAC病理生理学的理解，对间质微环境的理解的最新进展，目前的治疗标准，以及有望改善患者预后的新的治疗靶点和策略。我们预测，在未来5-10年内，PDAC的治疗将会有重大突破。这些突破将源于对肿瘤间质造成的治疗障碍的更多了解，以及重新设计肿瘤微环境以有利于抗肿瘤效果的新方法的发展。
第三篇是由复旦大学附属肿瘤医院胰腺中心的团队撰写的涉及PARPi在胰腺癌中应用的综述（ref3）。基于合成杀伤力的概念，PARP抑制剂可靶向具有同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤细胞。最突出的靶基因是BRCA，其中突变首先在乳腺癌和卵巢癌中发现。PARP抑制剂可以在单链断裂/DNA损伤处捕获PARP-1蛋白，并破坏其催化循环，最终导致复制叉的进行和随后的双链断裂。对于具有BRCA突变的肿瘤细胞，HRR丢失将导致细胞死亡。据报道，胰腺癌与BRCA基因突变有很强的关系，这表明胰腺癌患者可能会受益于PARP抑制剂。一部分临床试验已开始有部分结果。例如POLO（胰腺癌Olaparib进行中）试验表明，奥拉帕利组的中位无进展生存期明显长于安慰剂组。但是，患者对于PARP抑制剂的耐药也同时阻碍了它们在临床中的应用，耐药产生的原因中最主要的机制是HRR的回复突变。因此，确定如何在更多的临床应用中使用PARP抑制剂，如何避免不良反应，选择合适的预后和反应治疗疗效的生物标志物，还需要进一步的研究。
第四篇是发布在Lancet Oncology的有关胰腺癌接受分子分析并进行匹配治疗的研究（ref4），该研究回顾性分析了参加美国“了解您的肿瘤”（KYT）计划的胰腺癌患者，比较具有可干预突变的患者中接受匹配治疗与未接受匹配治疗的患者的中位总生存期。
研究发现，2014年至2019年期间接受KYT计划治疗的1856例胰腺癌患者中，有1082例（58%）患者根据其分子检测结果收到了个性化报告，其中有282例（26%）患者中发现了可干预的分子变异。在可获得结果的677例患者中，有189例具有可干预的分子变异。在具有可干预突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者（n=143）相比，接受匹配治疗（n=46）的患者的中位总生存期明显延长（2.58年vs1.51年；HR 0.42，P=0.0004）；与没有可干预突变的488例患者相比，接受匹配治疗的46例患者的总生存期也明显延长（2.58年vs1.32年；HR 0.34，P＜0.0001）；但是，未接受匹配治疗的患者和未发生可干预的分子变异的患者的中位总生存期无差异（HR 0.82，P=0.100）。
该研究表明，采用精准药物治疗对胰腺癌患者的生存具有重大影响，并且针对致癌驱动基因以及DNA损伤应答和修复途径的分子指导治疗值得进一步的前瞻性评估。
参考文献
Journal of Clinical Oncology DOI: 10.1200/JCO.19.01890
Lancet Oncol 2020; 21: e135-45
Molecular Cancer (2020) doi.org/10.1186/s12943-020-01167-9
Lancet Oncol 2020 doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30074-7
