CYP2C19基因分型检测助力

一、临床病历资料

患者男，45岁，步态不稳3月余。

 1. 现病史：患者于今年6月21日左右无明显诱因出现步态不稳，头晕昏沉感，非天旋地转感，当时无意识不清，无言语不利，肢体抽搐麻木，无头痛发热、恶心呕吐，自行前往当地医院就诊，今为求进一步中西医康复治疗，由门诊拟“脑梗死恢复期”收入我科。

 2. 入院时症见：患者神清，精神一般，步态不稳，偶有头晕昏沉感，无肢体麻木抽搐，无言语不利，无吞咽困难，无饮水呛咳，无头痛发热、恶心呕吐，无心悸胸闷，纳可，眠差难入眠，小便正常，大便2-3天1次。

 3. 既往史：6年前及2021-12曾因脑梗死于外院行保守治疗，具体不详。有高血压病史6年，血压最高达190mmHg，目前规律服用硝苯地平,富马酸比索洛尔片，平素血压控制在150/100mmHg左右。有糖尿病病史2年，规律服用瑞格列奈，盐酸二甲双胍片，平素血糖控制不详。血脂异常、失眠病史多年，平素规律口服阿托伐他汀、阿普唑仑。发现甲状腺结节、胆囊多发结石、脑动脉狭窄、频发室性早搏3月余。

 4. 体格检查：T：36.7℃，P：72次/分，R：20次/分，BP：172/97mmHg。患者神志清楚，发育正常，正常面容，自主卧位。全身皮肤及巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无畸形，双侧瞳孔等大正圆，对光反应灵敏，耳鼻无异常分泌物，口唇无发绀，咽无充血，双侧扁桃体无肿大。颈软无抵抗，双甲状腺无肿大，气管居中，颈静脉无怒张。胸廓对称无畸形，双侧呼吸运动度一致，语颤正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心前区无隆起，无震颤，心率：72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，左腹轻压痛无反跳痛，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛，肠鸣音正常。转颈试验（-），颈椎轻压痛，脊柱、四肢无畸形。舌质暗，舌底络脉青紫，苔厚腻，脉细。

 5. 专科检查：患者意识清，智能检查正常，右利手。颅神经检查：嗅觉未查；双眼视力、视野粗测正常。眼底未查,双眼睑未见下垂，双眼球无斜视，无内陷、突出，双侧瞳孔直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏。眼球各方向活动充分。面部痛触觉对称存在，张口下颌无偏斜，角膜反射存在。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟正常，舌前2/3味觉未查。双耳听力检查粗测正常，无眼球震颤。无构音障碍，悬雍垂居中，双侧咽反射灵敏。双侧斜方肌、胸锁乳突肌无萎缩，双侧耸肩、转颈有力。伸舌居中，舌肌无萎缩、震颤。运动系统检查：四肢肌容积对称，双侧肢体肌张力正常，双上肢及右下肢肌力5级，左下肢肌力5-级。感觉系统：四肢深浅感觉检查大致正常。共济运动：左侧指鼻试验欠稳准，右侧指鼻试验稳准，左侧跟膝胫试验欠稳准，右侧跟膝胫试验稳准。脑膜刺激征：颈软，Kernig征阴性 、Brudzinski征阴性。自主神经功能：皮肤粘膜色泽正常，毛发稀疏、指甲松脆；皮肤划痕征阴性。大小便正常。

 6. 初步诊断：（1）中医诊断：中风-中经络；风痰瘀血；痹阻脉络证。（2）西医诊断：脑梗塞恢复期；2型糖尿病；高血压病3级（很高危）；血脂异常；甲状腺结节；胆囊多发结石；脑动脉狭窄；频发室性早搏。

 7. 最后诊断：（1）中医诊断：中风-中经络；风痰瘀血；痹阻脉络证。（2）西医诊断；脑梗塞恢复期；糖尿病；高血压病3级（很高危）；血脂异常；甲状腺结节；胆囊多发结石；脑动脉狭窄；偶发室性早搏；低钾血症；颈动脉硬化；脂肪肝。

二、实验室检测结果

对于正在或考虑接受抗血小板用药治疗（氯吡格雷）的患者，通过基因检测，可以提前知晓患者对氯吡格雷的代谢类型，指导临床合理选择/调整抗血小板治疗方案，减少不良心血管病事件的发生。

1. 正常代谢型：血小板抑制作用处于正常水平，残余血小板聚集率正常。

2. 超快代谢和快代谢类型：血小板抑制作用增强，残余血小板聚集率降低。

3. 中间代谢类型：血小板抑制作用较低，残余血小板聚集率较高，心血管不良事件风险较高；

4. 慢代谢类型：血小板抑制作用极大降低，残余血小板聚集率升高，心血管不良事件风险显著升高。

用药后，血小板分布宽度降低到正常水平。

三、辅助检查

1. 头颅MR检查结果：右侧豆状核急性脑梗塞；双侧放射冠区、岛叶、左侧小脑半球腔隙性梗塞灶；左顶叶、左侧放射冠区、脑桥左侧份、左侧小脑半球软化灶；脑萎缩，脑白质疏松；左侧上颌窦、双侧筛窦炎。

2. 头颅MRA检查结果：脑动脉硬化；左侧大脑前动脉A1段未见显示，考虑发育变异；考虑右侧大脑后动脉P1段闭塞，左侧大脑中动脉M1段狭窄约70%，建议CTA检查。

四、临床治疗

治疗上予阿托伐他汀钙片降脂稳斑，曲克芦丁脑蛋白水解物注射液降低脑血管通透性，依达拉奉注射液改善神经症状，维生素C注射液抗氧化，阿司匹林肠溶片抗血小板聚集，硫酸氢氯吡格雷片（波立维）抗凝，丁苯酞软胶囊改善微循环，雷贝拉唑钠肠溶胶囊（微丸型）护胃，比索洛尔控制心率，沙库巴曲缬沙坦钠片控制血压，中医药治疗以益气活血为法，予注射用血栓通、脑栓通胶囊活血化瘀通络，稳心颗粒养心定悸，中药辨证给药。治疗上予抗聚、营养神经、调脂稳斑等对症处理，症状较前缓解，但仍遗留步态不稳。

患者血压仍偏高，调整降压方案为硝苯地平30mg bid，密切观察血压波动情况。余西医治疗方案同前，配合康复理疗。中医方面，四诊合参，辨病当属“中风-中经络”，属风痰瘀闭阻脉络之范畴。患者平素饮食不节，痰浊内生，脏腑功能失调，气血不足，气虚血瘀，元气既虚，卫外不固，风邪乘虚入中，夹痰瘀闭阻经脉，经隧不通，气不能行，血不能濡，经脉失养，故见肢体乏力。舌脉皆风痰瘀血，痹阻脉络证之征。故本病病位在脑，涉及肝脾肾，病因病机为风痰瘀血，痹阻脉络。经积极治疗，病情或可稳定好转，但本病易于复发，长期预后一般。中医以熄风化痰通络为法，中成药予丹红注射液、脑栓通胶囊活血化瘀通络。

五、病例分析

氯吡格雷（波立维）是目前使用最广泛的抗血小板药物，经肝脏CYP2C19酶代谢为有效活性产物才能发挥药效。该酶的编码基因CYP2C19的多态性，可导致不同个体间酶活性的显著差异，从而引发不良心血管事件（如心源性死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死，支架血栓等）。该患者检测出的基因型是*1/*2，患者发生不良心血管事件或心源性死亡风险为正常者1.5-2倍。如下是基因型和不良事件发生的几种情况分类：

 1. 含有1个功能缺陷CYP2C19*2的病人，其不良心血管事件或心源性死亡风险为正常者1.5-2倍；尤其是PCI术后患者其发生支架处再血栓的风险较野生型者高达3-4倍；CPIC指南强烈建议，在无禁忌症条件下，CYP2C19*2/*2基因型携带者可采用其它的抗血小板疗法，如普拉格雷和替格瑞洛。

 2. 含有至少一个CYP2C19*3基因型者氯吡格雷的抑制血小板的聚集作用明显降低，心血管风险出现提高，相关文献报道指出含有CYP2C19*3变异基因病人出现支架处血栓事件的概率是不含有者的3倍。

 3. CYP2C19*1/*1相比，CYP2C19*1/*17基因型的冠状动脉疾病患者，在服用氯吡格雷10天后显示更高的血小板聚集抑制率（IPA）和更低的最大聚集，主要不良心血管事件发生率降低；然而，基因型CYP2C19*1/*17，对于急性心肌梗塞的患者来说，1年死亡率的风险增加；心血管疾病患者接受氯吡格雷治疗时，CYP2C19*17/*17基因型患者的血小板聚集活性较低，严重出血风险较高，死亡风险较高。CPIC指南强烈建议，氯吡格雷超快代谢个体服药时，要依据氯吡格雷的药物标签进行用药。

该患者出院带药：阿司匹林肠溶片,硫酸氢氯吡格雷片（波立维），丁苯酞软胶囊，雷贝拉唑钠肠溶胶囊（微丸型），阿托伐他汀钙片，盐酸二甲双胍片，瑞格列奈片,硝苯地平控释片，富马酸比索洛尔片，沙库巴曲缬沙坦钠片，脑栓通胶囊，稳心颗粒。