烟碱样神经节乙酰胆碱受体自身抗体检测在乳头状甲状腺癌早期诊疗中的价值
烟碱样神经节乙酰胆碱受体自身抗体（gAChR Ab）在低浓度时与副肿瘤综合征相关。gAChR Ab可以作为神经精神疾病患者自身免疫性脑病检测套餐的一个指标；gAChR Ab浓度的轻度升高可以辅助诊断出以前未被发现的癌症。虽然gAChR Ab最常与胸腺瘤和小细胞肺癌相关，但也可能提示多种其他潜在癌症。本病例介绍了一名患有长期神经精神症状和可能的功能性甲状腺功能减退症的患者，gAChR Ab水平的轻度升高促使了该患者的乳头状甲状腺癌被及早发现。
一、临床背景
gAChR Ab已被充分证明与自身免疫性自主神经障碍有关，在实验动物和患者中，抗体浓度和自主神经障碍的严重程度之间有直接关系[1]。在患有神经自身免疫和泛自主神经障碍的患者中经常发现中度至高度升高的gAChR Ab水平（分别为0.10-0.99nmol/L和≥1.00nmol/L）。gAChR Ab实际上是最常见的自身免疫性自主神经功能障碍的标志物。在一项研究中发现，gAChR Ab水平高于0.40nmol/L时，对严重自主神经功能衰竭具有中度灵敏度（56%）和高度特异性（92%），当抗体水平低于0.2nmol/L且无临床症状时，对疾病的预测力度会降低。目前尚不清楚低水平gAChR Ab（0.03-0.09nmol/L）与癌症之间的关系。虽然gAChR Ab过去被认为与胸腺瘤和小细胞肺癌有关，但McKeon等发现它与多种癌症有关，尤其是腺癌。低浓度水平患者还可能表现出更有限的自主神经障碍症状，可表现为轻度自主神经、躯体或中枢神经系统功能障碍。
在文献中很少有gAChR Ab升高与甲状腺癌有关的报道。甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌类型，如能早期发现可改善预后[6]。但由于缺乏明显的临床症状，甲状腺乳头状癌经常很难被发现。尽管尚未阐明确切的机制，但已知甲状腺在神经精神症状中发挥作用，甲状腺功能减退症患者中抑郁症状频现就是证明。
二、病例介绍
在1例68岁的女性患者，因多种神经精神症状就诊（表1）。常规实验室检查排除了抑郁和焦虑的医学原因，患者的促甲状腺激素（TSH）水平在正常范围内。鉴于患者易激怒、睡眠需求减少、注意力不集中、思维奔逸的表现，符合轻躁狂的全部标准，该患者被正式诊断为双向II型障碍。
表1. 患者在精神科就诊情况
在一年后的随访中，患者报告部分症状有所改善。但肠道症状依旧未改善，并声称有持续的怕热和暴饮暴食以及非特异性右眼“弱视”。此外，她还有双侧手部震颤和右臂僵硬。再次的实验室检测显示TSH水平增加到3.56（nL 0.358-3.740mcIU/ml），高于她前一年的基线数值3.00。尽管患者的TSH水平持续升高，但只有一次超出了正常的实验室上限值（图1），她的T4仍在正常水平。已向患者推荐服用左旋甲状腺素（该药物已被证明对TSH＞2.5的抑郁症患者有益），然而患者神经症状持续存在和少数精神症状仍比较严重。
注：绿色虚线显示了3.74mcIU/ml的临界值，这是实验室正常值的上限。橙色虚线显示了2.50mcIU/ml的临界值，这是抑郁症患者的推荐上限值。
图1. 首次就诊后30个月内患者的促甲状腺激素（TSH）水平图
鉴于患者的一系列神经、精神和全身症状，梅奥医学实验室（明尼苏达州罗切斯特市）安排了自身免疫性脑病抗体谱检测。该抗体谱可用于潜在脑病的筛查，临床症状可表现为精神错乱、精神病、运动障碍、睡眠障碍和胃肠不适等。在自身免疫性脑病检查中除gAChR Ab阳性外，其余抗体结果均为阴性。患者的gAChR Ab为0.04nmol/L（nl≤0.02）。患者无癫痫发作、发烧和意识改变，随后的脑部MRI同样未发现自身免疫性脑炎中经常观察到的影像学结果，因此研究者排除了自身免疫性脑炎的诊断。在1个月后复诊，其gAChR Ab升高至0.07nmol/L。这一结果与潜在的癌症有关，因为单个抗体的轻度升高与副肿瘤综合征的相关性大于自身免疫性自主神经障碍。
三、鉴别诊断
由于gAChR抗体轻度升高，患者转诊至血液科和肿瘤科，研究转向确定她是否患有潜在的癌症（表2）。考虑患者病史，进行了肠镜检查和乳房x光检查，排除了结肠癌和乳腺癌。
表2. 患者转诊后的情况总结
此时，患者TSH升高以及疲劳、体重增加和怕热的病史提示甲状腺癌的可能性。尽管患者没有明显的临床症状（没有可触及的甲状腺结节史，否认颈部压力、吞咽困难、呼吸问题和声音嘶哑），医生还是推荐了甲状腺超声波检查。超声显示甲状腺左叶有一个10毫米不规则结节，右叶有一个小甲状腺结节；随后通过细针穿刺对左侧甲状腺结节进行活检。活检显示1期滤泡变异乳头状癌涉及左叶和峡部和前缘（属于早期）。胸部、腹部和骨盆的CT扫描呈阴性，从颅底到大腿上部的PET/CT显示没有异常，表明癌症仅限于甲状腺。
四、临床治疗
在咨询了内分泌科和肿瘤科后，患者决定进行外科手术。她接受了甲状腺全切除术，证实了左叶滤泡型乳头状癌的诊断，并显示了右叶的典型乳头状微癌。患者术后继续服用左旋甲状腺素，甲状腺激素水平稳定。她通过在内分泌和肿瘤两科室的随诊来监测左旋甲状腺素的药效，并接受精神科治疗以控制她的抑郁、焦虑和情绪波动。
通常情况下，如果出现与gAChR Ab阳性相关的自身免疫性脑炎症状，治疗者将应用类固醇和免疫疗法。然而在本例中，甲状腺切除和服用甲状腺激素足以稳定病情，无需免疫抑制。患者在接受甲状腺切除术后总体情况良好。
五、讨论与分析
gAChR Ab通常与自身免疫性自主神经障碍相关，其中症状严重性与抗体滴度呈正相关。然而，研究表明，某些抗体水平轻度升高的患者，gAChR抗体标记物可能继发于肿瘤。大多数研究着力于gAChR Ab与胸腺瘤和小细胞肺癌之间的联系，但越来越多的证据表明，这些抗体与多种癌症有关。由于自身免疫性自主神经障碍、神经系统自身免疫和副肿瘤综合征的高度异质性表现，gAChR Ab的临床应用尚未完全确定。然而，Tebo等人主张对副肿瘤综合征症状和特定风险因素不明确的患者中进行自身抗体筛查。gAChR Ab对癌症诊断的阳性预测值为30%，这一事实是对抗体阳性的患者进行进一步研究的保证。
本病例报告强调了gAChR Ab水平在神经叠加精神系统症状的情况下，作为辅助诊断的潜在作用。在这种情况下，gAChR Ab水平升高可能为最初看起来不相关的症状提供了医学解释，该类症状对药物治疗的反应较差。gAChR Ab阳性引出潜在未诊断的甲状腺乳头状癌，并及时给予了成功的治疗。该病例证明了甲状腺功能障碍和神经心理学症状之间的可能联系，以及自身免疫标志物筛查谱在其他原因不明症状患者中的应用，支持gAChR Ab在识别副肿瘤综合征中的筛查价值。
参考文献
[1] Stauffer C, Llano D A, Kitten S. Nicotinic ganglionic acetylcholine receptor autoantibodiesassociated
with paraneoplastic disease in a neuropsychiatric patient[J]. CaseReports, 2021, 14(5): e240824-.
